Un grupo de científicos del Instituto de Investigación Sanitaria Aragón (IIS Aragón) ha encontrado una nueva función de una proteasa del sistema inmunológico, conocida como granzima A, que es la responsable del efecto inflamatorio crónico en el intestino observado durante la colitis ulcerosa y, debido al cual, se induce el desarrollo de cáncer colorrectal.
El equipo, coordinado por el investigador ARAID Julián Pardo, ha publicado recientemente estos resultados en la prestigiosa revista Cell Reports y actualmente desarrolla inhibidores frente a la granzima A humana con el fin de poder analizar su eficacia en ensayos clínicos.
La relevancia en humanos se ha confirmado mediante un estudio de secuenciación genómica en muestras de cien pacientes de cáncer colorrectal en estadio II
Los resultados se han confirmado en un modelo de ratón in vivo de carcinogénesis cólica inflamatoria, que reproduce los daños inflamatorios observados en los pacientes con colitis ulcerosa. En este modelo se han usado ratones deficientes en granzima A donde se ha observado una gran protección en cuanto a la severidad de la colitis ulcerosa (la ausencia de granzima A protege a todos los ratones del daño intestinal y de la muerte) y una reducción en el desarrollo de tumores colorrectales del 50%. En concreto, la granzima A induce la sobrexpresión de IL6 en macrofagos, citoquina a traves de la cual la granzima A provoca la inflamación y la transformación del epitelio intestinal.
La relevancia en humanos se ha confirmado mediante un estudio de secuenciación genómica en muestras de cien pacientes de cáncer colorrectal en estadio II, donde la expresión génica de la granzima A muestra una alta correlación con la presencia de inflamación intestinal. Además, se ha desarrollado un inhibidor de granzima A que ha resultado efectivo en el tratamiento de cáncer colorrectal en ratones una vez iniciado el desarrollo tumoral, lo cual refuerza que la granzima A podría ser utilizada como una diana terapéutica para el tratamiento de esta enfermedad. Cabe recordar que el colorrectal supone el 14% de las muertes anuales en España por cáncer, con más de 15.000 fallecimientos, y es el más frecuentemente diagnosticado.
LA RESPUESTA INMUNOLÓGICA
“La respuesta inflamatoria es clave para la generación de una respuesta inmunológica eficiente en la eliminación de infecciones y tumores. Sin embargo, si no se regula de modo adecuado, también es la responsable de enfermedades de tipo inflamatorio como la sepsis, con el ejemplo de la COVID-19, la autoinmunidad o el propio cáncer”, apunta Pardo, investigador principal del grupo de investigación del IIS Aragón Inmunoterapia, Inflamación y Cáncer (I2C).
“Desde hace años se sabe que la inflamación crónica intestinal, como sucede en la colitis ulcerosa, tiene un alto riesgo de desarrollo de cáncer colorrectal y hasta un 30% de paciente con colitis pueden llegar a desarrollar este tipo de cáncer si no se trata a tiempo. Sin embargo, de momento la regulación de la respuesta inflamatoria crónica es difícil, dado que los mismos mecanismos que regulan la inflamación patológica también son los responsables de la respuesta inmunitaria protectora”, añade.
"Hasta un 30% de paciente con colitis pueden llegar a desarrollar este tipo de cáncer si no se trata a tiempo"
Por eso, este hallazgo de los investigadores de IIS Aragón supone un gran avance en el conocimiento de los mecanismos que regulan la generación de inflamación crónica intestinal y cáncer colorrectal, ya que por primera vez se demuestra que un componente de la familia de las granzimas, la granzima A, induce inflamación intestinal y cáncer colorrectal. Además, tiene una alto componente traslacional, dado que se prueba que la inhibición terapéutica de granzima A inhibe la progresión del cáncer. Este hecho es de una importancia especial, toda vez que se ha observado que la ausencia de granzima A en ratones no afecta significativamente a la inmunidad protectora. Esto supone una ventaja frente a otros inflamatorios de reciente desarrollo, que presentan, entre otros efectos secundarios, una mayor predisposición a infecciones.
El estudio, que comenzó hace cuatro años e incluye colaboraciones internacionales, ha sido coordinado por Julián Pardo (investigador ARAID en el IIS Aragon y la Universidad de Zaragoza) y Maykel Arias (investigador Juan de la Cierva en el Instituto de Carboquímica del CSIC) y su autora principal es Llipsy Santiago, investigadora predocto