Un grupo de investigadores ha captado las variantes genéticas relacionadas con anomalías vasculares potencialmente mortales gracias a la "secuenciación profunda" del genoma de estos pacientes. Un estudio, llevado a cabo por investigadores del Hospital Infantil de Filadelfia (CHOP), en Estados Unidos, ha realizado una secuenciación extremadamente exhaustiva del genoma en muestras de tejido y ADN libre decélulas de pacientes con anomalías vasculares. Así, han logrado captar variantes que no se observaron con los métodos convencionales de secuenciación genética.
Más del 60% de los pacientes experimentaron una mejoría de su estado tras ser sometidos a terapias específicas relacionadas con estas variantes genéticas recién descubiertas, según publican en la revista 'Nature Medicine'.
Las anomalías vasculares describen una serie de trastornos que afectan a las venas, las arterias y el sistema linfático y que pueden clasificarse como tumores vasculares (benignos o malignos) o malformaciones vasculares.
Aunque algunas anomalías vasculares se resuelven de forma natural con el tiempo, otras pueden causar deformidades visibles, impedir funciones orgánicas críticas como la deglución o la respiración, o provocar dolor intenso. Algunas anomalías vasculares pueden incluso poner en peligro la vida.
En un estudio anterior publicado también en 'Nature Medicine', los investigadores del CHOP fueron los primeros en descubrir una variante genética responsable de una anomalía vascular que afectaba al sistema linfático, lo que permitió al equipo clínico reutilizar un fármaco existente para tratar a un paciente que mejoró su capacidad respiratoria y redujo drásticamente la hinchazón de sus piernas, efectos secundarios de su enfermedad.
Más del 60% de los pacientes experimentaron una mejoría de su estado tras ser sometidos a terapias específicas relacionadas con estas variantes genéticas recién descubiertas
El equipo de investigación sospechaba que otros pacientes afectados por anomalías vasculares también podrían tener mutaciones causantes de enfermedades que se beneficiarían de terapias dirigidas. Sin embargo, la falta de acceso a muestras de tejidos afectados o la insuficiente información sobre la secuenciación genómica significaban que las variantes genéticas responsables de estos problemas podrían no ser captadas por las pruebas genéticas convencionales.
"Mientras que algunos pacientes tienen variantes hereditarias que se pueden encontrar en una muestra de sangre, alrededor del 90 por ciento de los pacientes con anomalías vasculares han adquirido mutaciones somáticas, o mutaciones que no se heredan, que suelen estar presentes en frecuencias muy bajas y sólo en ciertos tipos de células o tejidos", señala el autor principal del estudio, Hakon Hakonarson, director del Centro de Genómica Aplicada y co-investigador principal del Programa Integral de Anomalías Vasculares en el CHOP.
"En muchos casos, la variante causante de la enfermedad en el gen mutado de interés está presente en frecuencias inferiores al 1 por ciento, lo que hace que sean difíciles de detectar con los enfoques de secuenciación convencionales", añade.
Para captar mejor la genética subyacente a estas anomalías vasculares más graves, los investigadores estudiaron el ADN de células CD31+ o el ADN libre de células aislado de líquido linfático o plasma de una cohorte de 356 pacientes, incluidos 104 con anomalías linfáticas complejas primarias.
El ADN aislado se sometió a secuenciación profunda, que consiste en secuenciar varias veces determinadas áreas de interés del genoma, y descubrió varias variantes somáticas que se identificaron por primera vez. Esta secuenciación profunda alcanzó una frecuencia alélicavariante del 0,15%, lo que significa que la secuenciación profunda podía detectar variantes que tenían una frecuencia tan baja como el 0,15% en un espécimen concreto.
Denise Adams: "La capacidad de vincular el fenotipo de un paciente con el genotipo causante de la anomalía vascular ha sido fundamental para los pacientes"
Al identificar estas variantes, los investigadores y el equipo clínico pudieron proporcionar un diagnóstico molecular, incluidas causas genéticas no descritas previamente, en el 41% de los pacientes con anomalías linfáticas complejas primarias y en el 72% de los pacientes con malformaciones vasculares. Como resultado, 69 pacientes recibieron o tenían previsto recibir un nuevo tratamiento médico, y el 63% de los pacientes experimentaron una notable mejoría de sus síntomas.
"La capacidad de vincular el fenotipo de un paciente con el genotipo causante de la anomalía vascular ha sido fundamental para los pacientes", apunta la autora del estudio Denise Adams, MD, hematóloga-oncóloga pediátrica y Directora del Programa Integral de Anomalías Vasculares del CHOP.
"Esto ha permitido un tratamiento con terapia médica dirigida que ha mejorado significativamente la calidad de vida de nuestros pacientes --prosigue--. Tenemos la suerte de trabajar con un maravilloso equipo interdisciplinario que ha ayudado a que esto avance para nuestros pacientes".
Según destaca la codirectora del estudio Sarah Sheppard, investigadora titular del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver y genetista clínica del Programa Integral de Anomalías Vasculares del CHOP, "este estudio demostró de forma exhaustiva el enfoque de la cabecera a la mesa y viceversa, desde los estudios moleculares que encontraron las variantes de baja frecuencia alélica hasta los estudios funcionales en organoides y peces cebra que, en última instancia, beneficiaron a los pacientes al dirigir la terapia médica".
"Nuestros hallazgos allanan el camino para futuras aplicaciones de la tecnología cfDNA para ser un diagnóstico molecular innovador y no invasivo para todos los pacientes con anomalías vasculares --añade el co-líder del estudio Dong Li, profesor asistente dentro del Centro de Genómica Aplicada en el CHOP--. Creemos que es el momento adecuado para transformar la comprensión de estas enfermedades complejas e identificar y probar nuevas terapias para estas condiciones que amenazan y alteran la vida".