EL ALZHEIMER Y LA DEMENCIA AUMENTAN

La lucha contra el alzhéimer: cuando un cerebro predestinado a la demencia tiene la clave de su cura

En 2019 se descubrió que una mujer que debía haber desarrollado alzhéimer a los 40 años a causa de una rara mutación genética no lo hizo. Ella era Aliria Rosa Piedrahita, no tuvo demencia, aunque sí un leve deterioro cognitivo a los 70 años

Radiografía de un cerebro (Foto. Freepik)
Radiografía de un cerebro (Foto. Freepik)

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08.08.2022 - 17:45

En España, una de cada seis personas mayores de 65 años (un 16,7%) y casi un tercio de los mayores de 85 años (un 27,7%) padecen enfermedad de Alzheimer, según datos de la Sociedad Española de Neurología (SEN). La demencia es una de las pandemias más importantes el siglo XXI. Se calcula que para 2050 los 800.000 pacientes actuales en España ascenderán a un millón. Si hablamos a nivel mundial, hay 55 millones de personas que viven con alzhéimer u otras demencias, y se calcula que este número aumentará a 78 millones en 2030 y 139 millones en 2050, según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Por el momento, esta patología neurodegenerativa no tiene cura ni tampoco herramientas eficaces para prevenir su aparición, pero sí varios caminos que seguir.

Existe una mutación genética, PSEN1 E280A que es la causa más común de alzhéimer familiar, una patología de un nivel de gravedad alta y de inicio temprano. Las personas con esta mutación desarrollan el deterioro cognitivo a los 49 años y fallecen a los 60, normalmente el tiempo desde el inicio de la demencia hasta la muerte es de 10 años. Estos pacientes comienzan con un leve deterioro cognitivo a los 45 años y a los 50 ya tienen demencia.

Sus cerebros, al igual que los de otras personas con alzhéimer, desarrollan las placas amiloides y los enredos neurofibrilares o de proteína tau, además de una atrofia grave. Se trata de la causa más común, conocida hasta ahora, de alzhéimer genético, con una presencia especialmente relevante en Colombia. Según datos publicados en la plataforma de la Asamblea de Referencia de la Enfermedad de Alzheimer (‘Alzforum’), habría unas 5.000 personas, repartidas en 25 familias, con esta mutación que tiene su origen en una pareja proveniente del País Vasco que se estableció en Colombia a principios del siglo XVIII.

Aliria Rosa Piedrahita debió tener alzhéimer a los 40 años y morir a los 60 años a causa de dicha enfermedad. Así lo decían sus genes

Durante años se ha pensado que era inevitable que estos pacientes desarrollaran la demencia de forma precoz. Sin embargo, han aparecido casos de una mutación rara dentro de esa mutación, la APOE, en la que los pacientes desarrollaban alzhéimer en una horquilla de edad más amplia, hasta los 65 años. Y en 2019 se identificó a una mujer portadora de la mutación de la enfermedad de Alzheimer familiar y autosómica que no desarrolló un deterioro cognitivo leve hasta los 70 años, tres décadas después de la edad esperada de inicio clínico, y que no llegó a desarrollar una demencia avanzada.

Aliria Rosa Piedrahita debió tener alzhéimer a los 40 años y morir a los 60 años a causa de dicha enfermedad. Así lo decían sus genes y la mutación PSEN1 E280A autosómica dominante. Sin embargo, los signos de deterioro cognitivo no comenzaron hasta los 70 años, y no llegó a desarrollar demencia. Murió en 2020 a causa de un melanoma metastásico a la edad de 77 años. Ella tenía la mutación PSEN1 E280A, pero también era homocigoto para APOE3 variante de Christchurch (APOE3ch). Su caso, que sorprendió a varios investigadores, fue publicado en 2019 en la revista ‘Nature Medicine’ y recientemente los autores han ampliado los hallazgos clínicos en una investigación publicada en la revista ‘Acta Neuropathologica’.

GEN APOE3ch Y PROTEÍNA TAU

La familia de genes APOE controla la producción de apolipoproteínas, encargadas de transportar lípidos en la sangre y otros fluidos corporales. Se sabe que la variante APOE2 protege contra la demencia de Alzheimer, mientras que la variante APOE4 está relacionada con un mayor riesgo de contraer la enfermedad. En el caso de la APOE3, la variante más común, no se ha relacionado, hasta ahora, con el desarrollo o no de alzhéimer. Sin embargo, fue la APOE3ch la que protegió durante 30 años a Aliria Rosa de desarrollar alzhéimer, y cuando el deterioro cognitivo llegó, este se manifestó en su cerebro de una forma diferente al resto de sus familiares.

Se observó “mayor densidad de señal tau en el hipocampo, la amígdala y la corteza occipital (áreas 17 y 18 de Brodmann) y una densidad inusualmente baja de tau patológica en otras estructuras como la corteza frontal”

El cerebro post-mortem reflejó la presencia de características patológicas del alzhéimer, como la atrofia global del encéfalo. En el caso de la acumulación de placas amiloides y de la proteína tau se observó que la gravedad era similar a la de otros casos de la mutación PSEN1 E280A, pero su distribución era atípica. Se observó “mayor densidad de señal tau en el hipocampo, la amígdala y la corteza occipital (áreas 17 y 18 de Brodmann) y una densidad inusualmente baja de tau patológica en otras estructuras como la corteza frontal”, indica el estudio. “Nuestros hallazgos sugieren que APOE3ch puede tener un papel regionalmente específico en la modificación del efecto de tau en la gravedad, progresión y presentación clínica de la enfermedad de Alzheimer, y que su papel protector está asociado con su expresión y el impacto resultante en la función de los astrocitos y la microglía”, señalan los autores.

Una puerta abierta para aclarar el papel de la APOE y la proteína tau en el desarrollo del alzhéimer y poder obtener tratamientos. “Es raro que tengamos sorpresas agradables al estudiar los cerebros de la enfermedad de Alzheimer familiar. Este caso mostró un fenotipo protegido sorprendentemente claro. Estoy seguro de que nuestros hallazgos moleculares y patológicos sugerirán algunas vías de investigación y despertarán la esperanza de un tratamiento exitoso contra esta patología”, matiza el coautor del estudio Diego Sepúlveda-Falla, líder de investigación en el Centro Médico Universitario Hamburg-Eppendorf en Hamburgo, Alemania.

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