Un equipo de científicos japoneses de la Escuela de Graduados en Ciencias Médicas y Dentales de la Universidad de Niigata y el Instituto de Investigación del Cerebro está logrando avances significativos para desentrañar los mecanismos causales subyacentes en la esclerosis lateral amiotrófica, así han descubierto el papel clave de las proteínas involucradas.
El estudio, encabezado por el profesor Masahiro Fujii, señala que la acumulación de agregados de proteínas ubiquitinadas TDP-43 (Ub-TDP-43) en las neuronas motoras es un sello distintivo de la ELA. El profesor Fujii y sus colegas han demostrado que una proteína llamada optineurina (OPTN) inhibe la formación de Ub-TDP-43 agregados en gránulos de estrés inducido por estrés (SG), mientras que los mutantes OPTN derivados de los pacientes con ELAinducen agregados de Ub-TDP-43 en SG.
Estos SG se generan en el citoplasma de las células en respuesta a una serie de factores estresantes, incluidos el choque térmico y la oxidación, y posteriormente se eliminan de forma espontánea cuando el grado de estrés disminuye. En es estudio produjeron células OPTN knockdown (OPTN-KD) y encontraron un aumento en el tamaño de SG, un retraso en la eliminación de SG y un Ub-TDP-43 acumulado en SG después de la eliminación del estrés. que es característico de los SG aberrantes. Además, establecieron una conexión entre esto y un aumento en la expresión de TIA1, otra proteína implicada en el desarrollo de la ELA.
"Este descubrimiento aclara el proceso por el cual los agregados de Ub-TDP-43 se desarrollan en los cerebros de pacientes con ELA con optineurina o mutaciones TIA1 y explica cómo las proteínas ubiquitinadas se agregan en trastornos neurodegenerativos como ELA"
Este equipo de científicos demostró un vínculo directo entre los aumentos inducidos por OPTN-KD en la proteína TIA1 y la formación de SG positivos para Ub-TDP-43 en células OPTN-KD. Debido al aclaramiento retardado de estos SG aberrantes, las neuronas acumulan agregados de Ub-TDP-43, que muestran toxicidad para las neuronas, culminando en la degeneración neuronal característica que se observa en los pacientes con ELA.
"Este descubrimiento aclara el proceso por el cual los agregados de Ub-TDP-43 se desarrollan en los cerebros de pacientes con ELA con optineurina o mutaciones TIA1 y explica cómo las proteínas ubiquitinadas se agregan en trastornos neurodegenerativos como ELA", ha explicado el profesor Fujii en una entrevista.
Las variables genéticas, en particular las mutaciones, también son importantes en la ELA, en particular la ELA familiar. Anteriormente, las mutaciones en los genes OPTN y TIA1 se identificaron como factores causales en la ELA familiar con patología de agregación de TDP-43. "Nuestros hallazgos indican que las mutaciones de pérdida de función de OPTN asociadas a ALS aumentan la cantidad de Ub-TDP-43 en las neuronas al aumentar la expresión de TIA1, mejorando así la agregación de Ub-TDP-43", ha señalado el profesor Fujii.
Para comprender mejor los mecanismos por los cuales OPTN suprime la expresión de TIA1, los científicos analizaron la vía de señalización de NF-?B, ya que investigaciones anteriores han demostrado que OPTN inhibe la transcripción génica mediada por NF-?B. Por otro lado, el OPTN-KD aumentó los niveles de ARNm de TIA1, mientras que un inhibidor de NF-?B no tuvo ningún efecto, lo que sugiere que este proceso no es dependiente de NF-?B.
Si bien es un gran avance que este estudio establezca un vínculo significativo entre OPTN y la formación aberrante de SG, la expresión elevada de TIA1, la ubiquitinación y la agregación de TDP-43, los esfuerzos de investigación futuros deben dirigirse hacia la comprensión del mecanismo por el cual OPTN regula TIA1.