Una de las ultimas fronteras de la Medicina de Precisión en Oncología es el desarrollo de inhibidores selectivos contra los oncogenes KRAS, causantes de más del 20% de todos los tumores humanos, especialmente los adenocarcinomas de pulmón y páncreas, dos de los cánceres con peor pronóstico.
A finales del año pasado la FDA aprobó Sotorasib, el primer inhibidor de KRAS, pero que solo actúa en aquellos oncogenes activados por la mutación G12C, una de las más de 20 distintas mutaciones que activan este oncogén.
Dada la dificultad de bloquear KRAS directamente, la industria farmacéutica ha intentado inhibir este oncogén diseñando inhibidores contra las proteínas responsables de transmitir su actividad oncogénica (efectores). La mayoría de estos efectores son quinasas, un tipo de enzimas que pueden ser fácilmente abordables desde un punto de vista farmacológico. Desgraciadamente, ninguno de los inhibidores generados contra la actividad quinasa de estos efectores ha podido ser aprobado por la FDA debido, bien a su falta de actividad terapéutica, bien a sus inaceptables toxicidades.
El grupo del doctor Mariano Barbacid, utilizando técnicas de manipulación génica en modelos animales, ha proporcionado una explicación científica a estos fracasos al demostrar que la eliminación de estos efectores induce una toxicidad en el aparato digestivo de los ratones de tal magnitud que causa su muerte en pocos días.
La actividad terapéutica resultante de la eliminación de RAF1 no se debe a la falta de actividad quinasa sino a la inhibición de su actividad anti-apoptótica
Sin embargo, un exhaustivo análisis de los distintos efectores de los oncogenes KRAS, les ha permitido identificar una posible excepción. Tal y como se publicó en dos trabajos aparecidos en Cancer Cell en 2018 y 2019, la eliminación selectiva de un efector directo de KRAS, la quinasa RAF1, producía un importante efecto terapéutico en tumores de pulmón y de páncreas (en este último caso, en combinación con la eliminación de una segunda proteína el EGFR) sin inducir serias toxicidades.
¿Cómo explicar entonces el fracaso de los inhibidores de la actividad quinasa de RAF1 (y de otros miembros de la familia RAF) en ensayos clínicos? ¿Acaso los ratones responden de forma diferente que los seres humanos a la inhibición de esta quinasa?
LOS NUEVOS RESULTADOS
Un trabajo aparecido ayer proporciona una inesperada respuesta a esta aparente contradicción. Utilizando técnicas de manipulación génica en lugar de inhibidores de quinasas, el grupo del doctor Barbacid ha demostrado que la actividad terapéutica resultante de la eliminación de RAF1 no se debe a la falta de actividad quinasa sino a la inhibición de su actividad anti-apoptótica, una actividad independiente de las propiedades enzimáticas de RAF1. En otras palabras, la inhibición de la actividad quinasa de RAF1 no induce ningún efecto terapéutico, afirman Manuel Sanclemente, el primer autor y la doctora Mónica Musteanu, co-directora de este trabajo.
Según el doctor Barbacid, la importancia de estos resultados se va a ver plasmada en los cambios de estrategia que la industria farmacéutica va a empezar a experimentar en los próximos años abandonando la generación de inhibidores de la actividad quinasa de RAF1 para concentrarse en el diseño de ''degrons'', una nueva clase de moléculas químicas capaces de inducir la degradación selectiva de proteínas implicadas en cáncer.
Esta es un área que esta experimentando un importante auge en el mundo de la Medicina de Precisión al permitir el diseño de inhibidores selectivos contra proteínas que, bien no tengan una actividad enzimática farmacológicamente abordable como el propio KRAS, bien que no la utilicen en los procesos oncogénicos como ha resultado ser el sorprendente caso de RAF1.