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HALLAZGOS

El CNIO describe nuevas funciones de una proteína importante en ciertos tumores y enfermedades raras

La cohesina es un complejo proteico primordial para la división celular, del que en los últimos años se ha descubierto que también juega un importante papel en la estructura tridimensional del genoma.

Fachada principal del CNIO (Foto. CNIO)
Fachada principal del CNIO (Foto. CNIO)

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18.06.2019 - 17:40

La cohesina es un complejo proteico esencial para la correcta separación de los cromosomas durante la división celular. En los últimos años, se ha comprobado que también juega un papel importante en la organización espacial del genoma, que se pliega como un origami y es fundamental en procesos de tanta importanciapara la célulacomo son el control de la expresión génica, la replicación del ADN o su reparación.

Mutaciones en la cohesinaestán presentes enciertos tipos tumorales y en el origen de lasenfermedades raras conocidas con el nombre de cohesinopatías.Ahora, el Grupo de Dinámica Cromosómica que lidera Ana Losada en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)describe en CellReportsnuevas funciones de este complejo en células madre embrionarias de ratón, que podrían ayudar a comprender y atajar en el futuro el origen de estas enfermedades.

COHESINAS Y PLURIPOTENCIA

La cohesina tiene dos variantes en función de que una de sus proteínas esenciales sea SA1 o SA2. Mientras el gen que codifica SA2 muestra una alta frecuencia de mutaciones en algunos tipos tumorales, como el cáncer de vejiga, la leucemia mieloide aguda o el sarcoma de Ewing, la incidencia de mutaciones en SA1 en cáncer es mucho menor.

En 2018, una colaboración entre el equipo de Losada y el grupo de Marc Marti-Renom en el Centro Nacional de Análisis Genómico-Centro de Regulación Genómica (CNAG-CRG),determinó el papel de cada variante en las células humanas de tejido. Ahora, los investigadores del CNIO han queridodar un paso más allá y ver su contribución a la peculiar arquitectura genómica de lascélulas madre embrionarias, aquellas capaces de generar los diferentes tipos de células que componen un ser vivo y dan lugar al embrión que luego será un futuro organismo adulto.

Los investigadores del CNIO han halladonuevas funciones de sus dos variantes, cohesina-SA1 y cohesina-SA2, en la peculiar estructura tridimensional del genoma de las células madre embrionarias de ratón

Tras trabajar con células madre embrionarias de ratón -similares a las humanas-,el equipo de Losada publicaen CellReports cómo la cohesina-SA1 es más importante para mantener bien diferenciadas las distintas regiones (TADs) en las que se ordena el genoma, mientras que la cohesina-SA2 regula la expresión de los genes que están dentro de estas regiones, en particular los que permiten el mantenimiento de la pluripotencia que caracteriza a las células madre -es decir, su capacidad de dar origen a todas las células del futuro organismo-.

“Para nosotros ha sido importante confirmar que lo que habíamos visto en células humanas ocurre también en células madre embrionarias de ratón, que son tan diferentes”, explica Losada, coautora principal del estudio. Y el estudio añade un nuevo conocimiento, relacionado con la especial estructura de las células madre embrionarias: “Ahora tenemos el valor añadido de ver cómo contribuye la cohesina a los dominios Polycomb”, añade.

CNIO Proteína Cohesina

EN EL PUNTO DE MIRA DEL ESTUDIO DEL CÁNCER

Los dominios Polycomb constituyen un nivel de organización espacial del ADN que solo se da en las células madre embrionarias, como si se tratara de un plegado extra en el origami de su genoma que no tienen las células ya diferenciadas de tejido. Estas regiones, caracterizadas por la presencia de los complejos de proteínas Polycomb, son esenciales para impedir la expresión de los genes encargados de empezar a fabricar las células de los diferentes tejidos del organismo. El trabajo ha descubierto que la cohesina-SA2 está también presente en estas regiones, donde se encarga de retener a una de las proteínas del complejo Polycomb.

Cuando reducimos los niveles de la cohesina-SA2 en las células, la presencia de Polycomb en los dominios también disminuye”, explica Ana Cuadrado, coautora principal del estudio. “Como consecuencia, el plegamiento del ADN se relaja y por lo tanto se relaja también el bloqueo de la expresión de genes específicos de tejido. La célula madre pierde su naturaleza pluripotente y funciona de manera incorrecta”.

Por otro lado, los dominios Polycombde regiones cromosómicas alejadas, incluso de cromosomas distintos, establecen interacciones entre ellos, que también son necesarias para la represión génica. La cohesina-SA2, al retener a las proteínas Polycomb, facilita estas interacciones. “Lo que no nos esperábamos era que la cohesina-SA1 tuviera justo el comportamiento opuesto, destruyendo dichos contactos”, dice Daniel Giménez, bioinformático del Grupo de Dinámica Cromosómica y primer firmante del trabajo junto a Cuadrado.

El estudio en profundidad de la cohesina ayudará a comprenderel papel de las mutaciones deesta proteína enciertos tipos de cáncer, como el de vejiga, la leucemia mieloide aguda o el sarcoma de Ewing, y en las enfermedades raras conocidas con el nombre decohesinopatías, como el síndrome de Cornelia de Lange

Los próximos pasos de la investigación explorarán el papel de estas proteínas en el proceso de diferenciación celular de las células madre y en el desarrollo de tumores. “Es de esperar que los resultados de estas líneas de investigación nos permitan entender mejor la contribución de las mutaciones en cohesina al cáncer y a cohesinopatíascomo, por ejemplo, el síndrome de Cornelia de Lange”, concluye Losada.

Este estudio ha contado con la colaboración del grupo de Marc Marti-Renomen el CNAG-CRG y de la Unidad de Bioinformática del CNIO, y ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, el Instituto de Salud Carlos III, FEDER, la Comunidad de Madrid, el EuropeanResearch Council, el programa Horizon 2020 y AGAUR.

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