Un estudio en hombres jóvenes con Covid-19 ha revelado una variante genética vinculada a la gravedad de la enfermedad. El descubrimiento, publicado en la revista científica eLife, implica que los hombres con enfermedad grave podrían ser examinados genéticamente para identificar quiénes tienen la variante y podrían beneficiarse del tratamiento con interferón.
En la mayoría de las personas, la enfermedad causada por el virusSARS-CoV-2 solo provoca síntomas leves o ninguno. Sin embargo, los casos graves pueden evolucionar rápidamente hacia el síndrome de dificultad respiratoria.
"Aunque la edad avanzada y la presencia de enfermedades de larga duración, como las cardiovasculares o la diabetes, son factores de riesgo conocidos, no explican por sí solos las diferencias de gravedad. Algunos hombres más jóvenes sin condiciones médicas preexistentes tienen más probabilidades de ser hospitalizados, ingresados en cuidados intensivos y de morir de Covid-19, lo que sugiere que algunos factores deben causar una deficiencia en su sistema inmunitario", explica la primera autora de este trabajo, Chiara Fallerini, del Departamento de Biotecnologías Médicas de la Universidad de Siena (Italia).
Investigaciones recientes han sugerido que los genes que controlan el interferón son importantes para regular la respuesta inmunitaria a la Covid-19. El interferón es producido por las células inmunitarias durante la infección viral. Funciona junto a unas moléculas de la superficie de las células inmunitarias llamadas receptores tipo Toll (TLR) que detectan los virus y ponen en marcha la respuesta inmunitaria.
"Cuando un estudio reciente identificó mutaciones raras en un gen TLR, el TLR7, en hombres jóvenes con COVID-19 grave, quisimos investigar si se trataba de una situación ultra rara o si era sólo la punta del iceberg", apunta el coautor principal Mario Mondelli, de la Universidad de Pavía (Italia).
"Algunos hombres más jóvenes sin condiciones médicas preexistentes tienen más probabilidades de ser hospitalizados, ingresados en cuidados intensivos y de morir de Covid-19, lo que sugiere que algunos factores deben causar una deficiencia en su sistema inmunitario"
El equipo estudió un subconjunto de 156 pacientes masculinos de Covid-19 menores de 60 años, seleccionados de un gran estudio multicéntrico en Italia, denominado GEN-COVID, que inició su actividad el 16 de marzo de 2020. GEN-COVID es una red de más de 40 hospitales italianos coordinada por la coautora principal, Alessandra Renieri, catedrática de genética médica de la Universidad de Siena y directora de genética médica de la Azienda Ospedaliero-Universitaria Senese de Siena (Italia).
El equipo analizó primero todos los genes del cromosoma X de los hombres con casos leves y graves de Covid-19, e identificó el gen TLR7 como uno de los más importantes relacionados con la gravedad de la enfermedad. A continuación, buscaron en toda la base de datos GEN-COVID y seleccionaron a los hombres más jóvenes (menos de 60 años).
De este modo, se identificaron mutaciones raras en el gen TLR7 en cinco de los 79 pacientes (6,3%) con Covid-19, que suponían una amenaza para la vida, y ninguna mutación similar en los 77 hombres que presentaban pocos síntomas. También encontraron la misma mutación en tres hombres de más de 60 años: dos que tenían Covid-19 grave y uno que tenía pocos síntomas, aunque la mutación encontrada en el hombre con pocos síntomas tenía poco efecto en la función de los TLR.
Para relacionar estas mutaciones con la respuesta de las células inmunitarias, trataron los glóbulos blancos de los pacientes recuperados con un fármaco que activa los genes TLR7. Comprobaron que los genes TLR7 estaban atenuados en las células inmunitarias de los pacientes con mutaciones, en comparación con la actividad TLR7 observada en las células inmunitarias normales.
También encontraron niveles más bajos de interferón en las células que contenían la mutación en comparación con los glóbulos blancos normales. Esto confirmó que las mutaciones identificadas afectan directamente al control del interferón como parte de la respuesta inmunitaria innata.
Para confirmar el impacto de las mutaciones en la respuesta de Covid-19, el equipo estudió a dos hermanos, uno con una mutación en un gen del interferón y otro sin ella. Los niveles de actividad del gen del interferón eran mucho más bajos en el hombre con la mutación de sentido erróneo, en comparación con su hermano. Además, el hermano con la mutación padecía Covid-19 grave, mientras que su hermano con genes de interferón normales era asintomático.
"Nuestros resultados demuestran que los hombres jóvenes con Covid-19 grave que han perdido la función de sus genes reguladores del interferón representan un pequeño pero importante subconjunto de pacientes con Covid-19 más vulnerables", detalla otra de las autoras, Elisa Frullanti.