Un fármaco que lleva más de 70 años en uso clínico puede proteger contra las lesiones pulmonares y el riesgo de coágulos sanguíneos en la Covid-19 grave y otros trastornos que causan daños inmunológicos en los pulmones, según un estudio preclínico de investigadores de Weill Cornell Medicine y Cold Spring Harbor Laboratory (Estados Unidos).
Los investigadores, cuyo trabajo se ha publicado en la revista científica 'JCI Insight', descubrieron que el fármaco disulfiram protegía a los roedores de las lesiones pulmonares inmunomediadas en dos modelos distintos de este tipo de lesiones: la infección por el coronavirus SARS-CoV-2 y un síndrome de insuficiencia pulmonar denominado TRALI que, en casos raros, se produce tras una transfusión de sangre.
"A medida que conozcamos mejor la biología subyacente de estas lesiones pulmonares, podremos dirigirnos específicamente a los procesos que dañan el tejido pulmonar", afirma el coautor principal de la investigación, el doctor Robert Schwartz.
Actualmente se sabe que ambos tipos de lesiones pulmonares se deben, en parte, a la formación por parte de las células inmunitarias de unas estructuras en forma de red denominadas trampas extracelulares de neutrófilos o NET. Éstas pueden atrapar y eliminar organismos infecciosos, pero también pueden ser perjudiciales para el tejido pulmonar y los vasos sanguíneos, provocando la acumulación de líquido en los pulmones (edema) y favoreciendo el desarrollo de coágulos sanguíneos. El disulfiram bloquea uno de los pasos de la formación de NETs.
"Los NET dañarán el tejido, pero como el disulfiram interfiere con la gasdermina D, una molécula necesaria para producir NET, no se forman NET tras el tratamiento con disulfiram", apunta Egeblad
La serendipia ha acompañado al disulfiram casi desde el principio de su historia como medicamento. El compuesto se utilizaba originalmente en la producción de caucho y posteriormente se investigó como tratamiento antiparasitario. Las observaciones casuales de que las personas que lo tomaban se ponían ligeramente enfermas cada vez que bebían alcohol llevaron a su aprobación en Estados Unidos en 1951 como elemento disuasorio del consumo de alcohol para las personas con trastorno por consumo de alcohol.
Los científicos descubrieron en 2020 que el disulfiram también inhibe parte del proceso inflamatorio que puede conducir a la formación de NET por parte de unos glóbulos blancos llamados neutrófilos. El hallazgo impulsó la prueba del disulfiram como bloqueador de NET. "Los NET dañarán el tejido, pero como el disulfiram interfiere con la gasdermina D, una molécula necesaria para producir NET, no se forman NET tras el tratamiento con disulfiram", apunta Egeblad.
Tras confirmar en experimentos de laboratorio que el disulfiram reduce en gran medida la formación de NET por parte de neutrófilos humanos y de ratón, los investigadores lo probaron en modelos de TRALI y Covid-19, dos enfermedades que se caracterizan por la invasión extensa de los pulmones por parte de los neutrófilos, la formación de NET y el daño pulmonar a menudo mortal.
En un modelo de ratón de TRALI, el tratamiento con disulfiram un día antes y de nuevo tres horas antes de la inducción del síndrome permitió que el 95% de los animales sobrevivieran, en comparación con sólo el 40% de los que no fueron tratados con el fármaco.
Los resultados mostraron que el disulfiram, aparentemente al reducir la formación de NET, bloqueó el daño progresivo del tejido y los vasos pulmonares que se produjo en los ratones no tratados, y al hacerlo permitió que la función pulmonar se estabilizara y se recuperara con relativa rapidez tras el daño inicial.
El tratamiento con disulfiram un día antes o un día después de la infección con SARS-CoV-2 produjo resultados claramente favorables: menos formación de NET, menos formación de tejido cicatricial (fibrosis) en los pulmones y cambios en la actividad génica
En cambio, un fármaco inhalado llamado DNasa 1, que se ha investigado como posible tratamiento de la TRALI, no tuvo ningún efecto significativo en la mejora de la tasa de supervivencia de los ratones, ni siquiera cuando se administró minutos antes de la inducción de la TRALI.
En un trabajo de colaboración anterior publicado en la revista científica 'Journal of Experimental Medicine', los resultados de las autopsias sugirieron la presencia de NET en pacientes con Covid-19 grave y plantearon una nueva posibilidad.
A continuación, los investigadores probaron el disulfiram en un modelo de hámster dorado de Covid-19. Esta forma de Covid-19 es menos grave que la que se observa en los peores casos humanos, pero el tratamiento con disulfiram un día antes o un día después de la infección con SARS-CoV-2 produjo resultados claramente favorables: menos formación de NET, menos formación de tejido cicatricial (fibrosis) en los pulmones y cambios en la actividad génica que sugieren una reducción significativa de la respuesta inflamatoria perjudicial sin deterioro de la inmunidad antiviral.
En comparación, el tratamiento estándar del SARS-CoV-19, la dexametasona, un fármaco esteroide inmunosupresor, hizo menos por proteger el tejido pulmonar de los cambios relacionados con la enfermedad, y condujo a niveles más altos de SARS-CoV-2 en los pulmones.