La sanidad madrileña se ha marcado un nuevo hito histórico: es la cuna de la primera inmunoterapia contra el cáncer 100% española. El Hospital Gregorio Marañón, junto a la Clínica Universidad de Navarra, y con la participación del Hospital Ramón y Cajal, han demostrado que este tratamiento es seguro para los pacientes.
Según datos preliminares, el ensayo clínico con la molécula BO-112, una terapia intratumoral con efecto inmunomodulador, ha conseguido controlar la enfermedad en el 58% de los casos y reducir el tumor en el 17%.
Basada en inhibidores de 'check-points', sobre todo los anticuerpos anti PD-1/PD-L1 (fármacos inmunoterapéuticos en tumores como el melanoma, de pulmón y riñón entre otros), esta inmunoterapia española ha revolucionado el tratamiento y el pronóstico de los pacientes con cáncer, y así lo ha reconocido este año los investigadores premio Nobel de Medicina, James Allison y Tasuku Honjo, por sus descubrimientos fundamentales para el desarrollo de estos fármacos.
Para conocer en que punto se encuentra este proyecto científico, ConSalud.es ha charlado con Iván Márquez Rodas, oncólogo médico del Gregorio Marañón y codirector del proyecto.
¿Cómo deciden embarcarse en este proyecto científico?
En el 2009 se publicaron en el laboratorio de melanoma del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) dirigido por la doctora Marisol Soengas los resultados en animales de experimentación de una versión preclínica de este fármaco, que mostraba reducción de tumores (en concreto melanoma) y que ya tenía señales de que la activación del sistema inmune podía tener que ver en estas respuestas. Ese año tuve la suerte de estar rotando como residente de tercer año de Oncología Médica en el laboratorio y ver cómo hacían esos experimentos junto al doctor Damià Tormo, quien lideró esta fase de investigación básica.
La empresa Bioncotech, que surgió del tesón del propio Damià para desarrollar este fármaco,hizo el desarrollo farmacológico del compuesto actual, BO-112 y se determinó que la forma más adecuada de administración era directamente inyectada en el tumor como estrategia para no sólo actuar directamente sobre los mismos sino para estimular el sistema inmune.
Por una serie de circunstancias, entre las que seguro estaban el compromiso del doctor Miguel Martín con el desarrollo en ensayos clínicos en el Hospital Gregorio Marañón por una parte, y la enorme experiencia en la investigación en inmunoterapia de la Clínica Universidad de Navarra con el doctor Ignacio Melero a la cabeza por otra, nos ofrecieron a ambos centros ser los primeros en realizar este ensayo. Esto fue en 2016, ya con la doctora Marisol Quintero como CEO de Bioncotech, por lo que pasaron siete años desde que oí por primera vez hablar de este tratamiento hasta que tratamos a la primera paciente, causalmente una paciente de mi consulta.
Ciertamente, no podía imaginar cuando hice mi estancia en el CNIO que años después formaría parte en cierta medida del desarrollo clínico de este fármaco. Todas las personas que he nombrado han sido clave en esta historia, pero por supuesto hay muchísimas más que trabajan en este y muchos otros proyectos y con los que estoy muy feliz de trabajar.
¿Qué organismos colaboran y de qué forma?
Es un ensayo promovido por Bioncotech, la empresa propietaria de BO-112, en el cual actualmente participamos ocho centros en España (CUN, Marañón, Ramón y Cajal, Virgen de la Victoria, ICO, QuirónSalud Madrid, Sant Pau y 12 de Octubre)
Se trata de la primera inmunoterapia 100% española para luchar contra el cáncer. ¿Qué supone? ¿En qué consiste?
BO-112 es un compuesto sintético que simula el material genético de un virus, sin ser realmente un virus. Es una cadena doble de RNA unida a una sustancia que la hace estable y que permite que entre en las células malignas sin degradarse inmediatamente. Cuando está en estas células cancerosas, produce una muerte celular que además se acompaña de una activación del sistema inmune, por lo que creemos que puede ayudar a mejorar los resultados de otras inmunoterapias vigentes, en concreto los anticuerpos anti PD-1.
¿Cuáles están siendo los resultados?
De momento hemos tratado 44 pacientes, 16 de ellos en una primera fase sólo con el BO-112 y los demás (28) en combinación con los anti PD-1 nivolumab o pembrolizumaben pacientes a los que estos últimos no les hubiera funcionado. Tenemos el análisis de seguridad y toxicidad de los primeros 16 pacientes que fueron tratados sólo con BO-112, en el que no hemos visto señales de toxicidad grave salvo en dos pacientes a los que les bajaron las plaquetas y que se recuperaron sin problemas. Y de 12 de los otros 28 pacientes que han recibido la combinación, sabemos quetambién parece que no hay un exceso de toxicidad con respecto a lo que cabría esperar con la inmunoterapia.
"Estamos a la espera de analizar los resultados del conjunto de pacientes, esperemos que estén disponibles antes de finales de este año"
Es muy pronto para hablar de eficacia, ya que nuestro principal objetivo es analizar la seguridad de los pacientes, al ser un ensayo fase 1. Aun así, en los 12 primeros pacientes tratados con la combinación, hemos visto que hay una reducción objetiva del tamaño de las lesiones tumorales en dos de ellos, estando una de ellas con la enfermedad aún controlada por cerca de un año (y manteniendo el tratamiento). También sabemos que BO-112 es capaz de producir cambios en el microambiente tumoral que pudieran favorecer una respuesta inmunitaria frente a los mismos.
Actualmente, el ensayo ya está cerrado y estamos a la espera de analizar los resultados del conjunto de pacientes, esperemos que antes de finales de este año. Con esos datos se planificarán futuros estudios para saber a qué pacientes realmente pueda beneficiar esta combinación.
¿A qué tipo de pacientes está dirigida?
El grueso del estudio, el de la combinación de BO-112 con anticuerpos anti PD-1, está dirigido a pacientes a los cuales no les hubiera funcionado para su tumor uno de estos anti PD-1 (nivolumab o pembrolizumab). A estos pacientes, se les aplica una serie de inyecciones de BO-112 directamente en el tumor y se les vuelve a tratar con el anti PD-1 que estuvieran recibiendo.
No todos los pacientes se pueden beneficiar todavía de este tipo terapias. ¿En qué punto se encuentran los avances en inmunoterapias?
Los anticuerpos anti PD-1 son ya estándar en varias patologías (melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer renal, entre otros) pero es cierto que no benefician a todos y es difícil a priori saber quién se va a beneficiar. Para los que no tienen respuesta, a día de hoy no hay tratamientos claramente definidos, salvo que sean tumores con alguna diana terapéutica aprobada que no se haya usado antes en el paciente (por ejemplo melanoma BRAF positivo). Por tanto, sería muy recomendable que estos pacientes fueran derivados a centros en los que se disponga de ensayos en caso de que el centro en el que hayan sido tratados no dispusiera de los mismos.
¿Qué retos les quedan por delante?
Fundamentalmente saber a priori qué paciente va a responder a la inmunoterapia; saber quién no va a responder para seleccionar a los mismos para nuevos ensayos clínicos de combinación; y para aquellos que no respondan, investigar sobre estrategias que conviertan esa resistencia en sensibilidad a la inmunoterapia.