Una mutación protectora en el gen NOTCH1, presente en la mayoría de las células del esófago humano, reduce el crecimiento del tumor en ratones, lo que podría resaltar nuevas formas de prevenir o tratar el cáncer en tejidos similares, de acuerdo con una investigación internacional liderada por el Instituto Wellcome Sanger (Reino Unido) y en el que participa la Universidad Complutense de Madrid (UCM) y el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).
El estudio, publicado en la revista Nature Genetics, ha encontrado que la mayoría de las células en el esófago tienen mutaciones en el gen NOTCH1, especialmente a partir de mediana edad. Si bien se encuentran mutaciones en genes como TP53 en casi todos los tumores de carcinoma de células escamosas de esófago, las mutaciones en el gen NOTCH1 son relativamente raras en estos tipos de tumores a pesar de ser muy comunes en el tejido del esófago normal.
Razón por la que los responsables de este trabajo sugieren que las mutaciones de NOTCH1 pueden proteger contra el cáncer. “Nuestro estudio muestra que la mutación de pérdida de función en NOTCH1 es beneficiosa porque se apodera del esófago, pero ayuda a ralentizar el crecimiento de células potencialmente cancerosas en ratones. Nuestra investigación destaca la importancia de estudiar las mutaciones somáticas tanto en los tumores como en los tejidos normales para mejorar nuestra comprensión de su papel en el desarrollo del cáncer”, afirma Emilie Abby, primera autora del Instituto Wellcome Sanger (Reino Unido).
Para el desarrollo de este estudio, los investigadores analizaron genéticamente muestras de epitelio esofágico normal de donantes de mediana edad y ancianos y encontraron mutaciones frecuentes en NOTCH1 que afectaban a ambas copias del gen e inactivaban su función.
"Nuestra investigación destaca la importancia de estudiar las mutaciones somáticas tanto en los tumores como en los tejidos normales para mejorar nuestra comprensión de su papel en el desarrollo del cáncer"
A partir de modelos de ratones, el equipo halló que las células en las que estaba presente una mutación NOTCH1 se extendían por todo el tejido, pero luego volvían a tener un comportamiento casi normal.
Cuando los tumores se forman al tratar ratones con una sustancia química del tabaco, los mutantes de NOTCH1 se propagan por el esófago normal, pero ralentizan el crecimiento del tumor. La utilización de un anticuerpo bloqueador de NOTCH1 también redujo el crecimiento tumoral.
“El cáncer es resultado de una batalla campal entre clones celulares, donde las células tumorales cuentan con la ventaja que les proporciona su arsenal de mutaciones. Sin embargo, la identificación de mutaciones espontáneas “beneficiosas”, como son las inactivantes de NOTCH1 que provocan expansión clonal en tejido normal sin provocar cáncer, abre la puerta a terapias que, en lugar de ir dirigidas directamente al tumor, se centren en reforzar la capacidad de defensa de las células normales para competir contra el tumor”, asegura Gabriel Piedrafita, coautor del estudio e investigador del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la UCM.
Los inhibidores de NOTCH1 están en desarrollo clínico para ciertos tipos de cáncer. Comprender más acerca de cómo funcionan las mutaciones de NOTCH1 podría ayudar a descubrir nuevas formas de prevenir la formación de tumores.