Un modelo de ratón "humanizado" equipado con el sistema inmunológico de un paciente que necesita un trasplante de órgano supera las herramientas actuales para identificar al mejor donante vivo potencial. Este nuevo enfoque, conocido como "algoritmo inmunobiológico", proporciona una perspectiva integral sobre cómo reaccionará el sistema inmunológico de un paciente al tejido de cada donante vivo potencial, según explica el doctor Anatolij Horuzsko, inmunólogo del Medical College of Georgia y del Georgia Cancer Center.

La prueba estándar actual, HLA, o antígeno leucocitario humano, se usa para comparar un receptor potencial y la alineación del donante de un puñado de proteínas en la superficie de sus células que brindan señales de hasta que agresivamente es probable que el sistema inmunológico del receptor responda al nuevo órgano.

Los científicos hicieron una comparación de los dos enfoques en un estudio publicado en la revista Frontiers in Immunology y el mejor donante identificado según las pruebas de HLA finalmente desencadenó la respuesta inmune más fuerte, lo que se traduce en un mayor riesgo de rechazo de órganos y la necesidad de más medicamentos para tratar de mantener a raya esa respuesta inmune.

“Creamos una situación muy cercana a la realidad con un trasplante de riñón o cualquier tipo de trasplante de órgano”, afirma el autor Horuzsko. "Vemos la respuesta de las células T, células T CD8 +, células asesinas, muchos factores que potencialmente tienen un efecto letal en el riñón trasplantado", indica. El autor señala que la evaluación integral muestra la respuesta de antígenos que ni siquiera han sido nombrados, pero cuya respuesta inmune colectiva es clara.

“Esa es la belleza de esto”, señala la doctora Laura Mulloy, jefa de la División de Nefrología de MCG, colaboradora desde hace mucho tiempo de Horuzsko y coautora del nuevo artículo. "Es una prueba más completa y específica".

Nuestra sangre contiene todos los componentes del sistema inmunológico. Para construir el modelo del sistema inmunológico de un paciente, el equipo de Horuzsko, (que desarrolló este sistema desde cero durante los últimos cinco años) aísla esos componentes, que se administran a un ratón sin un sistema inmunológico. Se crea un modelo de ratón humanizado para cada donante potencial, luego se le da al ratón la sangre de cada donante potencial y se miden las diferentes respuestas inmunes. Se administra un modelo adicional con la propia sangre del paciente como control.

Un modelo de ratón "humanizado" permite identificar al mejor donante vivo potencial para un trasplante de órgano

Para este estudio, también utilizaron la sangre de un hombre no emparentado de un banco de sangre local como control positivo, porque era poco probable que la compatibilidad fuera buena, y dos voluntarios relacionados (la mayoría de los donantes vivos son miembros de la familia) como posibles donantes. Se seleccionó a un miembro masculino de la familia para que actuara como paciente y un pariente masculino y femenino eran donantes potenciales.

Si bien los donantes de órganos vivos siguen siendo una pequeña parte de los donantes de órganos en general, una sola persona puede tener varios miembros, a menudo familiares, dispuestos a donar un riñón, señala Mulloy.

En este escenario realista, la tipificación estándar de HLA y el modelo de ratón humanizado identificaron diferentes donantes potenciales como la mejor coincidencia. El seleccionado por tipificación de HLA provocó respuestas como la activación de las proteínas altamente tóxicas granzima B y perforina por las células T CD8 +. así como genes clave involucrados en el rechazo de trasplantes que se encuentran en abundancia en las células T y B, ambos críticos para la respuesta inmune, escriben los investigadores. Las células T se consideran impulsoras de la respuesta inmunitaria y se sabe que son actores importantes en un ataque inmunológico a un órgano trasplantado. Las células B producen células plasmáticas que producen anticuerpos contra invasores específicos, que es la forma en que el sistema inmunológico del receptor puede ver un órgano de un donante.

Un problema importante con las limitaciones de las pruebas actuales es que, si bien la tipificación de HLA puede mostrar un desajuste de antígenos entre el donante y el receptor, no le dice cuánta o poca respuesta inmune producirá ese desajuste entre los dos individuos, explica Horuzsko, señalando potencialmente grandes variaciones individuales en la respuesta inmune. Los desajustes pueden variar desde niveles catastróficos hasta insignificantes, apunta Horuzsko.

“Tu sistema inmunológico puede no ser tan reactivo como el mío”, afirma Horuzsko. "El análisis actual no me dice qué tan vigorosa podría ser la respuesta inmune resultante".

La evidencia indica que aproximadamente el 18% de los rechazos de trasplantes de riñón son el resultado de estos desajustes y aproximadamente el 38% son el resultado de antígenos que no forman parte de la tipificación de HLA.

También hay muchos factores inmunitarios clave que la tipificación de HLA no mide. Por ejemplo, el impacto de antígenos distintos de HLA, incluidas moléculas como MICA, el gen A relacionado con la cadena de clase I del complejo principal de histocompatibilidad, presente en la superficie de prácticamente todas las células que forman parte de nuestra inmunidad innata, y que reconocen inmediatamente sustancias extrañas en el cuerpo, desde gérmenes hasta órganos extraños. Se sabe que MICA reconoce los órganos trasplantados y permite la producción de anticuerpos que pueden dañarlos o destruirlos. Además, los antígenos HY, que se encuentran en los hombres y que también se ha encontrado que desencadenan las células B y T, particularmente cuando un paciente masculino tiene un donante de órganos femenino, y se ha demostrado que predicen la enfermedad del injerto contra el huésped en los pacientes masculinos. Los estudios indican que los donantes son con mayor frecuencia mujeres y los receptores con mayor frecuencia hombres.

Indican que el modelo de ratón humanizado podría usarse en la evaluación de cualquier tipo de trasplante de órganos, así como para trasplantes de células madre para cáncer, enfermedades autoinmunes y otras afecciones cuando se usan células de donantes.

Para continuar midiendo su eficacia, se está llevando a cabo un pequeño ensayo clínico en el que los resultados del modelo de ratón humanizado se comparan con los resultados de la evaluación estándar, luego se sigue al receptor del trasplante para ver qué evaluación fue más predictiva del éxito del trasplante y de los problemas de rechazo.

Los investigadores señalan que solo podría usarse para donantes vivos emparentados en lugar de donantes de fallecidos

La respuesta inmune rara vez ocurre de inmediato, pero es más probable que pasen de siete a 14 días antes de que se tengan una idea de cómo está reaccionando el sistema inmunológico del receptor, explica Mulloy, y pueden pasar años.

El modelo de ratón humanizado actualmente toma al menos dos semanas para que se establezca el sistema inmunológico del receptor, por lo que actualmente solo podría usarse para donantes vivos emparentados en lugar de donantes de fallecidos, que aún comprenden la mayoría de los donantes, según "United Network for Organ Sharing" (UNOS). Sin embargo, Horuzsko es optimista de que en el futuro será posible una aplicación más amplia.

Señala que la comprensión cada vez mayor de cómo funciona el sistema inmunológico y los miles de factores involucrados les ha permitido tener una visión más amplia de la respuesta inmunitaria y cómo podría afectar a un órgano y un paciente trasplantados.

Si bien el equipo de trasplantes ya trabaja para administrar la menor cantidad posible de la mejor medicación a un paciente individual, los medicamentos inmunosupresores dejan al paciente más vulnerable a las infecciones y al cáncer, y un conocimiento más completo de la respuesta inmune debería afinar aún más lo importante proceso de selección de fármacos, destaca Mulloy.

“Ese es el mensaje que llevar a casa”, apunta Mulloy. "No solo es una mejor combinación, es menos medicamentos y gastos para el receptor, y una mejor oportunidad de éxito tanto para el receptor como para el donante".

En 2020, hubo 33,310 trasplantes de donantes fallecidos en comparación con 5,726 trasplantes de donantes vivos, según UNOS. El riñón es el órgano trasplantado con más frecuencia de un donante vivo, según UNOS. Con menos frecuencia, los segmentos de hígado, que pueden regenerarse, y el útero u otros segmentos de órganos, son donados por individuos vivos, afirma UNOS.