El cáncer de pulmón tiene una mortalidad de un 85%, y es el segundo cáncer más frecuente, con unos 30.000 diagnosticados al año. Según una nueva investigación publicada en la revista 'Cell', los árboles genealógicos de células de cáncer este tipo de cáncer, creados con el rastreo de linaje basado en CRISPR, han revelado en profundidad cómo evoluciona el cáncer desde sus etapas más tempranas hasta volverse agresivo y capaz de propagarse por todo el cuerpo.
Con el tiempo, las células cancerosas pueden evolucionar hasta volverse resistentes al tratamiento, más agresivas y metastásicas, es decir, capaces de extenderse a otros lugares del cuerpo y formar nuevos tumores. Cuantos más rasgos de este tipo evolucione un cáncer, más mortífero será. Los investigadores quieren entender cómo evolucionan estos rasgos para prevenir y tratar los cánceres mortales, pero cuando se descubre el cáncer en un paciente, normalmente ya ha existido durante años o incluso décadas. Los momentos evolutivos clave han llegado y han pasado desapercibidos.
Jonathan Weissman, miembro del Instituto Whitehead, en Estados Unidos, y sus colaboradores han desarrollado un método para rastrear las células cancerosas a través de las generaciones, lo que permite a los investigadores seguir su historia evolutiva. Este método de rastreo del linaje utiliza la tecnología CRISPR para incorporar a cada célula un código de barras de ADN heredable y evolucionable.
Las células cancerosas pueden evolucionar hasta volverse resistentes al tratamiento, más agresivas y metastásicas, es decir, capaces de extenderse a otros lugares del cuerpo y formar nuevos tumores
Cada vez que una célula se divide, su código de barras se modifica ligeramente. Cuando los investigadores recogen los descendientes de las células originales, pueden comparar los códigos de barras de las células para reconstruir un árbol genealógico de cada célula individual, como un árbol evolutivo de especies relacionadas. A continuación, los investigadores pueden utilizar las relaciones de las células para reconstruir cómo y cuándo evolucionaron los rasgos importantes. Los investigadores han utilizado enfoques similares para seguir la evolución del virus que causa el Covid-19, con el fin de rastrear los orígenes de las variantes de interés.
Weissman y sus colaboradores ya han utilizado su método de rastreo de linaje para estudiar cómo se propaga el cáncer metastásico por el cuerpo. En su último trabajo, Weissman, Tyler Jacks, becario Daniel K. Ludwig y catedrático de biología David H. Koch del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), y el informático Nir Yosef, profesor asociado de la Universidad de California Berkeley y del Instituto Weizmann de Ciencias, registran su historial de células cancerosas más completo hasta la fecha. La investigación rastrea las células de cáncer de pulmón desde la primera activación de las mutaciones causantes del cáncer. Este detallado historial tumoral revela nuevos conocimientos sobre la forma en que el cáncer de pulmón progresa y hace metástasis, demostrando la riqueza de conocimientos que puede aportar el rastreo de linajes.
"Se trata de una nueva forma de observar la evolución del cáncer con una resolución mucho mayor --resalta Weissman, que también es profesor de biología en el MIT e investigador del Instituto Médico Howard Hughes--. Anteriormente, los acontecimientos críticos que hacen que un tumor se convierta en una amenaza para la vida han sido opacos porque se pierden en el pasado lejano de un tumor, pero esto nos da una ventana a esa historia".
"Se trata de una nueva forma de observar la evolución del cáncer con una resolución mucho mayor"
Para poder seguir el rastro del cáncer desde su inicio, los investigadores desarrollaron un método para desencadenar simultáneamente mutaciones cancerígenas en las células y empezar a registrar su historial. Diseñaron ratones de forma que, al exponer sus células pulmonares a un virus hecho a medida, esa exposición activara una mutación cancerígena en el gen Kras y desactivara el gen supresor de tumores Trp53 en las células, además de activar la tecnología de rastreo de linaje. El modelo de ratón, desarrollado en el laboratorio de Jacks, también se diseñó para que el cáncer de pulmón se desarrollara en él de forma muy similar a como lo haría en los humanos.
"En este modelo, las células cancerosas se desarrollan a partir de células normales y la progresión del tumor se produce durante un tiempo prolongado en su entorno nativo. Esto reproduce fielmente lo que ocurre en los pacientes", afirma Jacks. De hecho, los resultados de los investigadores coinciden con los datos sobre la progresión de la enfermedad en los pacientes con cáncer de pulmón.
Los investigadores señalan que las células cancerosas evolucionaran durante varios meses antes de recogerlas. A continuación, utilizaron un enfoque computacional desarrollado en su trabajo anterior para reconstruir los árboles genealógicos de las células a partir de sus códigos de barras de ADN modificados. También midieron la expresión génica de las células mediante la secuenciación del ARN para caracterizar el estado de cada una de ellas. Con esta información, comenzaron a reconstruir cómo este tipo de cáncer de pulmón se vuelve agresivo y metastásico.
"Las células cancerosas se desarrollan a partir de células normales y la progresión del tumor se produce durante un tiempo prolongado en su entorno nativo. Esto reproduce fielmente lo que ocurre en los pacientes"
"Revelar las relaciones entre las células de un tumor es clave para dar sentido a sus perfiles de expresión génica y obtener información sobre la aparición de estados agresivos", dice Yosef, que es coautor del trabajo actual y del anterior de rastreo de linaje.
Los resultados mostraron una importante diversidad entre subpoblaciones de células dentro del mismo tumor. En este modelo, las células cancerosas evolucionaron principalmente a través de cambios heredables en su expresión génica, más que a través de mutaciones genéticas. Ciertas subpoblaciones habían evolucionado para ser más aptas -mejor crecimiento y supervivencia- y más agresivas, y con el tiempo dominaban el tumor.
Los genes que los investigadores identificaron como comúnmente expresados en las células más aptas podrían ser buenos candidatos para posibles objetivos terapéuticos en futuras investigaciones. También descubrieron que las metástasis sólo se originaban a partir de estos grupos de células dominantes, y sólo al final de su evolución. Esto difiere de lo que se ha propuesto para algunos otros tipos de cáncer, en los que las células pueden adquirir la capacidad de hacer metástasis al principio de su evolución. Esta idea podría ser importante para el tratamiento del cáncer; la metástasis es a menudo el momento en que los cánceres se vuelven mortales, y si los investigadores saben qué tipos de cáncer desarrollan la capacidad de metástasis de esta manera escalonada, pueden diseñar intervenciones para detener la progresión.
"Para desarrollar mejores terapias, es importante entender los principios fundamentales que adoptan los tumores para desarrollarse --apunta la coautora Dian Yang, becaria postdoctoral de Damon Runyon en el laboratorio de Weissman--. En el futuro, queremos ser capaces de observar el estado de las células cancerosas cuando llega un paciente y poder predecir cómo va a evolucionar ese cáncer, cuáles son los riesgos y cuál es el mejor tratamiento para detener esa evolución".
"Revelar las relaciones entre las células de un tumor es clave para dar sentido a sus perfiles de expresión génica y obtener información sobre la aparición de estados agresivos"
Los investigadores también descubrieron detalles importantes de los caminos evolutivos que siguen las subpoblaciones de cáncer para llegar a ser aptas y agresivas. Ahora esperan que otros utilicen su enfoque para estudiar todo tipo de cuestiones sobre la evolución del cáncer, y ya tienen varias preguntas en mente para ellos mismos. Uno de los objetivos es estudiar la evolución de la resistencia terapéutica, viendo cómo evolucionan los cánceres en respuesta a diferentes tratamientos. Otro es estudiar cómo el entorno local de las células cancerosas determina su evolución.
"El punto fuerte de este enfoque es que nos permite estudiar la evolución de los cánceres con gran detalle --destaca el coautor Matthew Jones, estudiante de posgrado en los laboratorios de Weissman y Yosef--. Cada vez que se produce un cambio de tecnología o enfoque de análisis masivo a unicelular, se amplía drásticamente el alcance de los conocimientos biológicos que podemos alcanzar, y creo que estamos viendo algo así aquí".