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INVESTIGADORES ESPAÑOLES

Describen un mecanismo implicado en la resistencia a un fármaco habitual en cáncer de mama

La terapia habitual con trastuzumab presenta una tasa elevada de resistencias, tanto innatas como adquiridas

La vitamina D ayuda a disminuir la mortalidad en casos de cáncer de mama o de colón
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11.01.2018 - 16:10

Investigadores del Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC) han descrito uno de los mecanismos responsables de que muchas mujeres con cáncer de mama desarrollen resistencias al uso de trastuzumab, uno de los fármacos más habituales para el tratamiento de estos tumores.

Así se desprende de los resultados de un estudio publicado en la revista 'Scientific Reports', en el que han participado oncólogos del Instituto de Investigación INCLIVA de Valencia, el Hospital del Mar de Barcelona y de la Fundación Jiménez Díaz de Madrid.

El fármaco es un anticuerpo monoclonal que se utiliza como tratamiento estándar para las pacientes con cáncer de mama HER2 positivo, pero actualmente presenta una tasa elevada de resistencias, tanto innatas como adquiridas.

Existen pacientes en las que las terapias actuales son eficaces, mientras que otras acaban presentando a corto o largo plazo resistencias a este tipo de tratamiento

De este modo, aunque se trata de un tumor agresivo existen pacientes en las que las terapias actuales son eficaces, mientras que otras acaban presentando a corto o largo plazo resistencias a este tipo de tratamiento.

Recientemente, los microRNAs miR-26a y miR-30b han sido identificados como posibles reguladores de la respuesta a trastuzumab y algunos de sus genes diana, como CCNE2 (ciclina E2), parecen jugar un papel importante en la resistencia al tratamiento.

EFECTO DE TRASTUZUMAB EN SENSIBILIDAD Y RESISTENCIA

En este trabajo se han investigado tres tipos de células: sensibles al tratamiento de trastuzumab, con resistencia innata, y unas terceras que desarrollaron la resistencia tras el tratamiento, reproduciendo los tipos de pacientes que se encuentran en la clínica.

El estudio preclínico confirma que dos micro-RNAs, miR-26a y miR-30b, intervienen en la respuesta del organismo al tratamiento con trastuzumab. Se ha observado que éstos aumentan tras el tratamiento en las células sensibles pero no en las resistentes.  Se producía también un incremento de la muerte celular cuando se aumentaba la expresión de miR-26a y miR-30b provocando una mayor cantidad de células en la fase G1/G0 del ciclo celular y un mayor número de células apoptóticas, efecto que se veía disminuido al reducir la expresión de micro-RNAs.

REVERSIÓN DE LA RESISTENCIA ADQUIRIDA 

Durante el estudio, se evaluaron los niveles de expresión de potenciales genes diana de miR-26a y miR-30b relacionados con apoptosis y ciclo celular. Así, resultó que los genes pro-apoptóticos APAF1 y CASP3 aumentaban en las células sensibles de manera análoga a los micro-RNAs mientras que CCNE2 disminuía tras el tratamiento. Esto no sucedió en las células resistentes al fármaco.

Durante el estudio, se evaluaron los niveles de expresión de potenciales genes diana de miR-26a y miR-30b relacionados con apoptosis y ciclo celular

Las células con resistencia adquirida presentaban un incremento de la expresión de CCNE2 tras el tratamiento. Los resultados del silenciamiento de CCNE2 mostraron que la infra-expresión de esta ciclina disminuía la viabilidad en todas las líneas celulares y cuando se combinaba con trastuzumab las células con resistencia adquirida se comportaban de manera muy similar a células sensibles.

Por lo tanto, podemos concluir que el mecanismo molecular de respuesta a trastuzumab podría estar regulado por miR-26a y miR-30b. Y que, además, la sobreexpresión de CCNE2 parece jugar un papel importante en la resistencia adquirida a trastuzumab dado que la inhibición de este gen es capaz de revertir la resistencia adquirida.

Según ha avanzado los investigadores, la segunda fase del estudio se realizará con muestras tumorales. "Diseñar moléculas que bloqueen la expresión del gen CCNE2 en pacientes HER2 podría ser una estrategia terapéutica para aportar esperanza para los casos que desarrollen resistencias", han apuntado.

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