Un fármaco antitumoral favorece la pérdida de peso en ratones a dosis bajas mediante la activación de una vía natural de supresión del hambre, según un nuevo estudio publicado el 24 de febrero en la revista de acceso abierto PLOS Biology por Jiang Wei Wu y sus colegas de la Northwest A&F University de Shaanxi (China). Los resultados proporcionan una nueva y prometedora vía para el desarrollo de tratamientos contra la obesidad.
El factor de diferenciación del crecimiento 15 (GDF15) es una hormona que circula en respuesta a una amplia variedad de estímulos, incluido el estrés. Trabajos anteriores han demostrado que la elevación del GDF15 provoca un descenso del peso corporal, mientras que su supresión conduce a la obesidad.
Para buscar fármacos que pudieran aumentar la producción de GDF15, los autores recurrieron al "Mapa de Conectividad", una base de datos de perfiles de expresión génica de células humanas en respuesta a la exposición a fármacos.
Descubrieron que las células expuestas a un fármaco llamado camptotecina aumentaban su expresión de GDF15. La camtotecina procede del árbol asiático Camptotheca acuminata y es un conocido inhibidor de una enzima de reparación del ADN (de ahí su uso como fármaco antitumoral).
"Creemos que nuestros resultados argumentan de forma convincente que la camptotecina puede tener beneficios terapéuticos para la obesidad y sus trastornos metabólicos asociados"
En ratones obesos, los autores demostraron que la administración oral de camptotecina elevaba rápidamente el nivel de GDF15 en la sangre y, en el transcurso de 30 días, reducía la ingesta de alimentos en un 12% aproximadamente y el peso corporal en un 11%. En cambio, en los ratones delgados, la camptotecina no elevó el GDF15 y no hubo efecto alguno sobre la ingesta de alimentos ni el peso corporal.
El equipo demostró que el efecto de la camtotecina era específico del GDF15 y que éste ejercía su efecto a través de su receptor, denominado GFRAL, ya que un anticuerpo contra el GDF15 evitaba la pérdida de peso, al igual que la supresión de la expresión del GFRAL.
La camptotecina se ha estudiado en ensayos anticancerígenos, pero finalmente se dejó de lado por motivos de seguridad. Su seguridad como fármaco contra la obesidad aún no se ha determinado, apunta Wu, pero añade que la dosis utilizada en este estudio, si se amplía a un ser humano, sería aproximadamente una trigésima parte de la dosis más baja utilizada en los ensayos contra el cáncer en humanos. Además, el mecanismo contra la obesidad parece estar separado del mecanismo contra el cáncer, que implica el bloqueo de la función de la enzima topoisomerasareparadora del ADN, y funcionar a una concentración de fármaco mucho menor.
"Creemos que nuestros resultados argumentan de forma convincente que la camptotecina puede tener beneficios terapéuticos para la obesidad y sus trastornos metabólicos asociados. Se necesitan más estudios para evaluar su eficacia y seguridad en modelos avanzados para aumentar el impacto traslacional", afirma Wu.
Y añade que, "en este estudio, utilizando un enfoque de cribado de fármacos in silico, descubrimos que la camptotecina (CPT), un fármaco antitumoral previamente identificado por el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos, es un inductor de GDF15. La CPT eleva el GDF15 circulante a través de la activación de la vía ISR hepática, lo que activa el receptor GFRAL del GDF15 en el AP del cerebro posterior, que posteriormente suprime la ingesta de alimentos y reduce el peso corporal en los ratones obesos".