La estructura de las sustancias orgánicas tetrahidroisoquinolinas (THIQ) incluye un anillo de benceno fusionado con un ciclo que contiene nitrógeno. Estos compuestos tienen una gran demanda en la industria farmacéutica. Se utilizan en la síntesis de miorrelajantes, antidepresivos y fármacos contra la hipertensión, la tos y el insomnio.
Aunque se pueden encontrar diferentes variaciones de las estructuras de THIQ en fuentes naturales (por ejemplo, como partes de fitotoxinas), los fabricantes farmacéuticos de hoy en día también están interesados en sus tipos raros, como los THIQ espirocíclicos. En sus moléculas, dos ciclos adyacentes comparten un átomo común, creando así una estructura 3D inusual y muy estable. Esta característica es extremadamente importante para el diseño de fármacos: cuanto más estable es la estructura espacial de una molécula, con mayor precisión puede apuntar a una proteína diana en un cuerpo.
Los fabricantes farmacéuticos de hoy en día también están interesados en sus tipos raros, como los THIQ espirocíclicos
La mayoría de los enfoques existentes para la síntesis de THIQ espirocíclicos requieren bastante tiempo. Implican reacciones complejas de formación de ciclos organizadas en una secuencia lineal. Un equipo de químicos de la Universidad Federal Báltica Immanuel Kant y la Universidad Estatal de San Petersburgo encontró una manera de reducir este proceso a solo tres pasos y combinar los dos primeros en una sola operación química.
El primer paso es la llamada reacción de Castagnoli-Cushman. A principios de este año, el equipo de BFU-SPbSU había informado de una nueva versión de esta reacción en la que el producto (varios ácidos carboxílicos) se forma a partir de tres componentes: anhídrido homoftálico (una sustancia orgánica con un anillo de benceno fusionado a un ciclo de oxígeno con dos grupos carbonilo), cetonas cíclicas y acetato de amonio, que funciona como fuente de nitrógeno.
El equipo probó el nuevo método de síntesis de THIQ utilizando ciclohexanona como cetona. Después de 16 horas de reacción, se formó un ácido carboxílico a partir de los reactivos. El ácido contenía tres anillos, dos de los cuales ya compartían un átomo común. Los siguientes pasos se centraron en eliminar los productos de desecho de la reacción mientras se conservaba intacto el compuesto espirocíclico. En primer lugar, el equipo calentó el compuesto en dimetilsulfóxido para eliminar el grupo carboxílico. Este paso no requirió ninguna purificación de los primeros productos de reacción. Como resultado, el ácido se convirtió en lactama THIQ, una sustancia que solo se diferencia del producto de reacción objetivo por un átomo de oxígeno adicional. Una reacción de reducción de la lactama con hidruro de litio y aluminio completó el proceso.
Todas las etapas del proceso procedieron con alto rendimiento: el 79% del anhídrido homoftálico inicial se convirtió en lactama THIQ y el 78% de la lactama produjo THIQ espirocíclico. Una vez confirmada la eficacia del nuevo método, el equipo llevó a cabo la misma serie de reacciones utilizando otras cetonas cíclicas. De las 14 opciones probadas, la mayoría también mostró un alto rendimiento de THIQ. Por tanto, el nuevo método se puede utilizar para obtener sustancias con diversas estructuras.
"Hemos desarrollado un enfoque eficaz para la síntesis de tetrahidroisoquinolinas espirocíclicas que también es mucho más fácil en comparación con los procedimientos existentes. Puede aumentar nuestras oportunidades para el desarrollo de compuestos basados en THIQ para la industria farmacéutica. Además, el mismo enfoque se puede aplicar a otros compuestos que podrían servir como prototipos de nuevos fármacos", ha sentenciado Mikhail Krasavin, profesor de Investigación en el Instituto de Sistemas Vivos (BFU) y jefe del Departamento de Química de Productos Naturales (SPbSU).