El cuerpo humano alberga billones de células, compuestas a su vez por una secuencia de ADN de tres mil millones de letras que sirve como ‘manual de instrucciones’. Este último se puede ver modificado por compuestos químicos como proteínas; así, cada una de estas modificaciones se conoce comoel epigenoma. Este es la razón de que, por ejemplo, una célula neuronal del cerebro y una muscular del corazón sean completamente diferentes a pesar de tener el mismo ADN. De este modo, a medida que los epigenomas comienzan a divergir de los de las otras células a lo largo de su sucesiva generación se van construyendo tejidos enteros con un conjunto único de modificaciones genómicas o “marcas epigenómicas”.
Estas modificaciones en el epigenoma pueden ser causa o consecuencia de numerosas enfermedades. Por tanto, la creación de mapas epigenómicos de cada tejido es vital para la medicina personalizada y para que en un futuro se pueda determinar la salud de una persona o predecir su reacción ante un fármaco. En esta línea, un proyecto de investigación financiado por el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI) de los Estados Unidos de América y en el que, entre otras muchas instituciones, ha tomado parte el Centro de Regulación Genómica de Barcelona, se ha marcado el reto de catalogar la colección de marcas epigenómicas en más de 25 tipos diferentes de tejidos del cuerpo humano.
La doctora del centro catalán que ha formado parte de este trabajo (EN-Tex), Beatrice Borsari, acerca a SaluDigital.es los pormenores del estudio; una investigación que ha venido a mejorar las actuales referencias en este campo. “El genoma de referencia hasta el momento se construyó combinando la secuencia de ADN de varios individuos. Por lo tanto, no corresponde a ningún individuo en concreto. Además, esa secuencia arquetípica no contiene la información de las mutaciones que ocurren en cada copia de ADN (materna y paterna). Sin embargo, EN-Tex está personalizado y nos permite saber exactamente qué mutaciones lleva cada individuo y si esas mutaciones ocurren sólo en la copia materna, en la paterna o en ambas”, aclara.
“Estos mapas nos permiten identificar las mutaciones importantes, es decir, las que sí cambian la actividad molecular del epigenoma y potencialmente pueden dar lugar a un comportamiento maligno de las células”
El hecho de que todas las muestras sean del mismo individuo permite entender mejor el efecto de las mutaciones sobre el epigenoma en tejidos distintos, sin correr el riesgo de perjudicar los resultados con factores de exposición –elementos ambientales, alimentación, etc- que pueden variar mucho entre un individuo y otro. Los responsables de este trabajo esperan que este recurso tenga un impacto muy grande y sea útil para la investigación de muchas enfermedades, ya que habilitará para estudiar cualquier gen o mutación implicada en innumerables tipos de patología. “Estos mapas nos permiten identificar las mutaciones importantes, es decir, las que sí cambian la actividad molecular del epigenoma y potencialmente pueden dar lugar a un comportamiento maligno de las células”, destaca la investigadora.
Prueba de ello es el estudio del gen IGF2, causante de varios tipos de cáncer y cuyo estudio de sus datos servirá para hacer hipótesis de lo que le ocurre al gen cuando se expresa de manera desregulada, pues “si podemos entender el mecanismo fisiológico de funcionamiento de un gen, nos resultará más fácil descubrir su mecanismo patológico y por lo tanto desarrollar una terapia efectiva”. Algo que se puede aplicar también al gen DNAH11, implicado en la discinesia ciliar primaria, un trastorno respiratorio que compromete el correcto funcionamiento del pulmón y del oído, aclara la trabajadora del Centro de Regulación Genómica de Barcelona.
“Estos tejidos son más complicados de analizar porque no disponemos de muchas muestras para la investigación. Con estos datos hemos podido desarrollar un método de aprendizaje automático"
Gracias a este mapa del proyecto EN-Tex ahora es posible detectar cómo ciertas secuencias de ADN influyen en el comportamiento de los genes en los tejidos a partir de una muestra de sangre del individuo; una herramienta útil para desarrollar nuevas terapias y tratamientos para tejidos difíciles de estudiar, como el corazón o el pulmón. “Estos tejidos son más complicados de analizar porque no disponemos de muchas muestras para la investigación. Con estos datos hemos podido desarrollar un método de aprendizaje automático que nos permite predecir qué secuencias de ADN son importantes a la hora de encender o apagar determinados genes” remarca.
Del mismo modo, señala la experta, si quisiéramos apagar el gen X porque causa una enfermedad en el corazón ,gracias a estos mapas “sabemos en qué secuencias de ADN hay que enfocarse” sin tener que recoger muchas muestras de tejido. Por tanto, a nivel de aplicación médica, en el futuro esta herramienta serviría para desarrollar aplicaciones de ingeniería epigenética que sean específicas para determinados órganos y que apaguen o enciendan genes importantes responsables de la aparición de una determinada enfermedad.
“Comparar el epigenoma de células metastásicas con un mapa epigenómico de todo el cuerpo nos puede ayudar también a entender en qué tejido u órgano se desarrolló originariamente el cáncer"
Otra de las ventajas que EN-Tex ha traído a la sanidades la posibilidad de estudiar tejidos muy dañados. En relación con esto, a veces era difícil para los investigadores reconocer el tejido u órgano originario de una metástasis en estado avanzado, ya que las células probablemente han perdido su connotación normal. “Comparar el epigenoma de células metastásicas con un mapa epigenómico de todo el cuerpo nos puede ayudar también a entender en qué tejido u órgano se desarrolló originariamente el cáncer y, por lo tanto, facilitará intentar escoger un tratamiento más efectivo para el mismo”, concluye la doctora.
En definitiva, este nuevo mapa del epigenoma humano constituye un gran avance para la medicina a la hora de poder predecir el comportamiento de una clase de proteínas que modifican el genoma conocido como factores de transcripción. Los cambios en la regulación de los factores de transcripción pueden conducir a una amplia gama de enfermedades, incluyendo el cáncer, los trastornos metabólicos y los trastornos inmunes. Como resultado, los factores de transcripción son dianas terapéuticas de gran relevancia para la aplicación de tratamientos efectivos.