Un grupo de investigadores ha desarrollado un nuevo método para diferenciar las células madre sanas y las progenitoras, así como para descubrir si son cancerosas o sanas, en muestras de pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA). Se trata de una enfermedad provocada por la presencia de células madre sanguíneas malignas que históricamente han sido difíciles de identificar. Los hallazgos, publicados hoy en la revista Cell Stem Cell , allanan el camino para el desarrollo de nuevas técnicas para predecir si los pacientes responderán a la quimioterapia.
La LMA es un tipo de cáncer caracterizado por el rápido crecimiento y acumulación de glóbulos blancos anormales. Se cree que la enfermedad se desarrolla cuando las células progenitoras sanguíneas, que son las que se determinan en todos los demás tipos de células sanguíneas, no maduran adecuadamente. En este proceso, las células madre sanguíneas tienen gran relevancia porque dan lugar a las células progenitoras y se cree que es en estas células dónde se producen las células leucémicas. Parece ser que las células madre leucémicas sobreviven a la quimioterapia, lo que explicaría las altas tasas de recaída en la LMA y causa frecuente de muerte del paciente.
“Hasta la fecha, los esfuerzos para comprender cómo se diferencian las células madre leucémicas y las células progenitoras en la LMA han tenido un éxito relativo"
Comprender cómo las células madre dan lugar a células progenitoras en la sangre en el contexto de la LMA es crucial para mejorar nuestra comprensión de la enfermedad, desarrollar mejores herramientas de diagnóstico y pronóstico e identificar nuevos tratamientos y dianas terapéuticas. Sin embargo, esto ha sido históricamente difícil debido al alto grado de necesidad entre pacientes. “Hasta la fecha, los esfuerzos para comprender cómo se diferencian las células madre leucémicas y las células progenitoras en la LMA han tenido un éxito relativo. Esto se debe a que la expresión génica es muy anormal en esta enfermedad”, afirma Sergi Beneyto, primer autor del artículo y estudiante de doctorado en el grupo del Dr. Lars Velten en el Centro de Regulación Genómica (CRG).
Los autores abordaron este reto creando CloneTracer, un método computacional que usa la secuenciación de células individuales, una técnica que mide la expresión de los genes en millas de células al mismo tiempo. Aplicaron CloneTracer a los datos, que funciona a una resolución clonal, lo que significa que puede seguir la evolución de los tumores rastreando cómo las células individuales adquieren a medida que aparecen.
CloneTracer se obtuvo para analizar los datos de las muestras de médula ósea de 19 pacientes, lo que reveló dos compartimentos distintos de células madre; un grupo predominantemente saludable de células madre, y otro compartimento muy activo que consistía principalmente de células madre leucémicas. CloneTracer también reveló que las movilizaciones, incluidos siete de los diez genes impulsores de LMA que mutan con mayor frecuencia, solo ejercen su efecto en las células progenitoras. Las características observadas (fenotipo) de estas células progenitoras estaban correlacionadas con la respuesta a la terapia de los pacientes.
“Una vez que una célula leucémica comienza a diferenciarse en una progenitora, se vuelve loca y se vuelve muy diferente de cómo se vería una célula progenitora sana"
Los resultados tienen implicaciones para el pronóstico y el tratamiento de la LMA porque las células progenitoras que se han diferenciado hasta llegar a una etapa madura responden mejor a la terapia. “Una vez que una célula leucémica comienza a diferenciarse en una progenitora, se vuelve loca y se vuelve muy diferente de cómo se vería una célula progenitora sana. Al observar a las progenitoras, podemos predecir razonablemente si la quimioterapia de primera línea tendrá éxito. Ahora estamos trabajando para validar esto en cohortes más grandes y construir ensayos clínicos para estos tipos de células”, afirma la Dra. Anne Kathrin Merbach, coautora del estudio e investigadora postdoctoral en el grupo del Profesor Carsten Müller-Tidow en la Universidad Hospitalaria de Heidelberg.
Una de las limitaciones de CloneTracer es que la secuenciación de ARN de células individuales es costosa, lleva mucho tiempo y no es factible usarla en la clínica. Para superar este impedimento, el equipo planea desarrollar formas de caracterizar las células progenitoras para predecir la respuesta a la quimioterapia mediante el uso de FACS (clasificación de células activadas por fluorescencia), una técnica común utilizada en la investigación de la leucemia y que está disponible en la mayoría de los departamentos de hematología.
Advierten que se utilizarán muestras más grandes para validar sus hallazgos antes de que pueda conducir a terapias mejoradas
Los autores del estudio reconocen que, a menos que las terapias también se dirijan al conjunto real de células madre leucémicas, el efecto sobre la recaída y la supervivencia a largo plazo es limitado. La resolución clonal que ofrece CloneTracer permitió a los autores caracterizar la firma de expresión de esta población celular crítica, que no responde bien a la quimioterapia de primera línea. Advierten que se utilizarán muestras más grandes para validar sus hallazgos antes de que pueda conducir a terapias mejoradas.
El estudio es una colaboración conjunta entre el Centro de Regulación Genómica de Barcelona y el Departamento de Medicina de la Universidad de Heidelberg en Alemania. Fue financiado por el Ministerio Federal de Educación e Investigación de Alemania, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades de España, la Fundación Alemana de Investigación, German Cancer Aid y Emerson Collective.