INNOVACIÓN

La toxina botulínica puede abrir la puerta a nuevas terapias para tratar enfermedades

La toxina botulínica es un poderoso ''veneno'' microbiano aprobado por la FDA para tratar una serie de enfermedades.

Investigación (Foto. Freepik)
Investigación (Foto. Freepik)

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22.05.2021 - 00:10

La toxina botulínica es un poderoso ''veneno'' microbiano aprobado por la FDA para tratar una serie de enfermedades como migrañas crónicas, parpadeo incontrolado y ciertos espasmos musculares (y también para eliminar las líneas de expresión). 

Un equipo de investigadores de la Universidad de Harvard y el Instituto Broad del MIT y Harvard ha demostrado ahora que pueden diseñar la toxina para crear un conjunto de proteasas adaptables y selectivas (enzimas que cortan proteínas para activarlas o desactivarlas) dirigidas a una gran cantidad de variedad de proteínas asociadas a enfermedades. 

"En teoría, hay un límite muy alto para el número y tipo de condiciones en las que podría intervenir", ha señalado Travis Blum, investigador postdoctoral en el Departamento de Química y Biología Química de Harvard y primer autor del artículo. El estudio fue la culminación de una colaboración con Min Dong, profesor asociado de la Facultad de Medicina de Harvard, y David Liu, profesor de Ciencias Naturales Thomas Dudley Cabot, investigador del Instituto Médico Howard Hughes y miembro principal de la facultad de Broad Instituto

Juntos, el equipo logró dos cosas importantes: reprogramaron con éxito las proteasas para eliminar objetivos de proteínas completamente nuevos y, al mismo tiempo, evitar volver a sus objetivos originales. También resolvieron lo que Blum llamó un "desafío clásico y canónico en biología": a diferencia de la mayoría de las proteínas grandes, sus proteasas de toxina botulínica también pueden deslizarse dentro de las células neurales, dándoles un alcance más amplio que las hace aún más atractivas como posibles terapias.

Ahora, el equipo puede diseñar proteasas a medida con instrucciones personalizadas sobre qué proteína cortar y cómo. "Tal capacidad podría hacer factible la edición del proteoma'', ha subrayado Liu, "de manera que complemente el desarrollo reciente de tecnologías para editar el genoma".

Las tecnologías actuales de edición de genes a menudo se dirigen a enfermedades crónicas como la anemia de células falciformes, causada por un error genético subyacente. Corrija el error y los síntomas desaparecerán. Pero algunas enfermedades agudas, como el daño neurológico después de un accidente cerebrovascular, no son causadas por un error genético. Ahí es donde entran en juego las terapias basadas en proteasas: las proteínas pueden ayudar a aumentar la capacidad del cuerpo para curar algo como el daño nervioso a través de un tratamiento corto o incluso de una sola vez.

Los científicos han estado ansiosos por usar proteasas para tratar enfermedades durante décadas. A diferencia de los anticuerpos, que solo pueden atacar sustancias extrañas específicas en el cuerpo, las proteasas pueden encontrar y unirse a cualquier cantidad de proteínas y, una vez unidas, pueden hacer más que simplemente destruir su objetivo. Podrían, por ejemplo, reactivar proteínas inactivas.

"A pesar de estas importantes características, las proteasas no se han adoptado ampliamente como terapéutica humana", ha apostillado Liu, "principalmente debido a la falta de una tecnología para generar proteasas que escinden los objetivos proteicos de nuestra elección".

No obstante, Liu cuenta con PACE, que significa evolución continua asistida por fagos. PACE puede desarrollar docenas de generaciones de proteínas al día con una mínima intervención humana. Utilizando PACE, el equipo enseñó por primera vez las llamadas proteasas "promiscuas", aquellas que se dirigen naturalmente a una amplia franja de proteínas, para dejar de cortar ciertos objetivos y volverse mucho más selectivos. Cuando eso funcionó, pasaron al desafío más grande: enseñar a una proteasa a adherirse a un objetivo completamente nuevo, uno fuera de su timonera natural.

"Al principio", ha detallado Blum, "no sabíamos si era factible tomar estas proteasas y hacerlas evolucionar o enseñarles a romper algo nuevo porque eso nunca se había hecho antes". Pero las proteasas superaron las expectativas del equipo. Con PACE, desarrollaron cuatro proteasas de tres familias de toxina botulínica; los cuatro no tenían actividad detectada en sus objetivos originales y cortaron sus nuevos objetivos con un alto nivel de especificidad (entre 218 y más de 11.000.000 de veces). Las proteasas también conservaron su valiosa capacidad para ingresar a las células. 

''En teoría'', porque, si bien este trabajo proporciona una base sólida para la generación rápida de muchas nuevas proteasas con nuevas capacidades, es necesario realizar mucho más trabajo antes de que dichas proteasas puedan usarse para tratar a los seres humanos. También existen otras limitaciones: las proteínas no son ideales como tratamiento para enfermedades crónicas porque, con el tiempo, el sistema inmunológico del cuerpo las reconocerá como sustancias extrañas y las atacará y desactivará. Si bien la toxina botulínica dura más que la mayoría de las proteínas en las células (hasta tres meses en comparación con el ciclo de vida típico de las proteínas de horas o días), las proteínas evolucionadas por el equipo podrían terminar con vidas más cortas, lo que podría disminuir su efectividad.

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