El VIH es un maestro en evadir el sistema inmunológico utilizando una variedad de métodos para evitar que el cuerpo pueda encontrarlo y acabar con el. La gran mayoría de las personas que viven con el VIH requieren medicación diaria para suprimir el virus y, por lo tanto, prevenir el desarrollo del sida.
Pero para un pequeño subconjunto de personas, esta batalla entre el sistema inmunológico y el virus es bastante diferente. Conocidos como “controladores”, tienen un sistema inmunológico que puede suprimir el virus sin necesidad de medicación. Si bien la mayoría de los controladores pueden suprimir el virus de forma indefinida, algunos eventualmente pierden el control sobre el virus y requieren medicación para lograr la supresión viral. En un artículo publicado recientemente en Immunity, investigadores del Instituto Ragon de MGH, MIT y Harvard informaron que, en estos casos, el control se pierde después de que un tipo de célula inmunitaria, llamada célula T citotóxica, pierde la capacidad de proliferar y matar al VIH.
Para encontrar estas diferencias, los investigadores, dirigidos por el investigador David Collins, PhD de Ragon, compararon muestras recolectadas durante varios años de cohortes de controladores del VIH en Ragon y la Universidad de California en San Francisco. El estudio incluyó a 17 sujetos con control abortado y 17 con control duradero, cuyos sistemas inmunológicos continuaron suprimiendo el VIH durante años de observación.
En una respuesta inmune exitosa, las células T citotóxicas reconocen pequeñas partes del VIH, llamadas antígenos, que se encuentran en la superficie de las células infectadas. Las células T luego matan a las células infectadas, destruyendo el virus en su interior. Si las mutaciones en el VIH estuvieran cambiando los antígenos, es posible que las células T ya no puedan reconocerlos. Por lo tanto, la diferencia más probable, pensó el equipo, podría estar en los propios antígenos.
Primero, el equipo comparó qué tipo de antígenos presentaban las células infectadas. El miembro de Ragon y coautor Gaurav Gaiha, MD, DPhil había demostrado anteriormente que en los controladores, las células T citotóxicas a menudo reconocen antígenos del VIH que es poco probable que muten. Cuando el equipo comparó los dos grupos, descubrieron que ambos conjuntos de células T respondían a los mismos tipos de antígenos con poca probabilidad de mutar, lo que significa que estaban comenzando a partir de respuestas inmunitarias similares.
Trabajando con Ragon Core Member y coautor Todd Allen, PhD, y su equipo, los investigadores secuenciaron el VIH antes y después de la pérdida de control, buscando mutaciones que pudieran causar cambios en los antígenos que reconocían las células T. A pesar de que el VIH muta constantemente, dentro de su cohorte de 17 pacientes, encontraron solo una mutación que permitió que el antígeno escapara del reconocimiento de las células T. El escape mutacional tampoco fue la respuesta. Tampoco hubo evidencia de superinfección, el término para contraer una segunda infección por VIH separada, otra teoría que se había sugerido en estudios de casos. Por lo tanto, la diferencia probablemente radicaba en la respuesta inmunitaria en sí misma, en lugar de ser impulsada por el virus.
"Este estudio muestra que la pérdida de control es notablemente diferente de la incapacidad para controlar el virus que se encuentra en la respuesta inmunitaria canónica al VIH"
El equipo examinó más de cerca las células T específicas del VIH en ambos grupos, centrándose en cómo las células T podrían realizar sus diversas funciones. Las células T citotóxicas tienen dos funciones importantes cuando se encuentran con una célula que presenta un antígeno del VIH. La primera es su capacidad para matar las células infectadas rompiéndolas sistemáticamente (lo que se denomina citólisis). La segunda función es su función proliferativa: crear más células T específicas del VIH que luego pueden cazar y matar otras células infectadas.
En los "progresores" (personas con VIH que no pueden controlar el virus de forma natural y que requieren medicación para suprimirlo), las células T se desensibilizan rápidamente a los antígenos del VIH y dejan de responder a ellos, un estado conocido como agotamiento de las células T. Los investigadores pensaron que tal vez les estaba sucediendo un proceso similar a las células T cuando se perdió el control, pero no encontraron tal evidencia. Con la pérdida de control se produjo una clara disfunción de las células T, la incapacidad de matar las células infectadas por el VIH, pero fue un tipo de disfunción diferente al observado en la mayoría de las infecciones.
En el grupo de personas que perdieron el control del VIH, hubo una disminución medible en la capacidad proliferativa y citolítica de las células T observada en las muestras tomadas antes de la pérdida del control, a veces incluso años antes. Además, esta disfunción solo se observó en respuesta al VIH; las células T pudieron responder adecuadamente a otros antígenos virales. Los investigadores habían pensado que la disfunción de las células T vendría después o durante la pérdida de control, pero aquí, la evidencia muestra que la disfunción de las células T en realidad la precede.
“La pérdida de proliferación fue el predictor más consistente de control abortado en nuestro estudio”, dice Collins. "En estos casos, las células T específicas del VIH perdieron gradualmente su capacidad de proliferar y volverse citolíticas, a veces años antes de que se perdiera el control".
En análisis dirigidos por el biólogo computacional y segundo autor de Ragon, Jonathan Urbach, PhD, el equipo luego comparó los genes expresados por las células T en los dos grupos y encontró otra diferencia importante, una relacionada con sus observaciones anteriores. Las células T en el grupo de pérdida de control tenían una mayor expresión de KLF2, un gen que, cuando se expresa en niveles altos, altera la capacidad de proliferación de las células T.
"Este estudio muestra que la pérdida de control es notablemente diferente de la incapacidad para controlar el virus que se encuentra en la respuesta inmunitaria canónica al VIH", declara el director de Ragon, Bruce Walker, MD, autor principal del artículo. “Subraya además la importancia de una respuesta funcional y eficaz de las células T al VIH en el control inmunológico natural del virus. Y con cada revelación secreta del VIH viene una oportunidad para que usemos ese conocimiento en nuestro beneficio ".
Ese conocimiento podría, en última instancia, ayudar a los investigadores a trabajar hacia tratamientos y vacunas que podrían entrenar el sistema inmunológico de los progresores. Queda trabajo por hacer para comprender por qué las células T se vuelven disfuncionales en algunas personas y no en otras.