Desentrañando la regulación génica: camino al mapa más completo de la estructura 3D del ADN

Investigadores del MIT han creado una nueva técnica que permite ver la organización 3D del genoma a una resolución cien veces mayor que la actual

Persona trabajando con muestras en un laboratorio (Foto. MIT)
Persona trabajando con muestras en un laboratorio (Foto. MIT)
10 mayo 2023 | 00:00 h

El ADN humano mide, de telómero a telómero, es decir, de extremo a extremo, dos metros. Cada célula tiene dos metros de genoma humano en su núcleo. Algo imposible si el material genético no se doblara sobre sí mismo, en una estructura 3D tejida por proteínas arquitectónicas que permiten que dos metros se condensen en 10 micras, justo en el límite que puede ver el ojo humano. Esta forma del ADN no solo nace de la necesidad de entrar en los 30 billones de células que aproximadamente conforman el ser humano, sino que también permiten conectar genes y elementos reguladores que se expresan juntos, y que si no fuera por esta estructura se encontrarían muy alejados.

En los últimos años, desde que en 2010 un estudio publicado en la revista ‘Nature Structural & Molecular Biology’ iniciara el camino para conocer qué papel juega la organización tridimensional del genoma en la regulación de los genes, se ha avanzado en el análisis de la implicación de la estructura genómica en la regulación génica. En ver cómo influía esta forma en el comportamiento de las células o en la aparición de malformaciones congénitas y enfermedades de origen genético.

Han revelado la fusión de los mecanismos de potenciador-promotor en microcompartimentos específicos creados por la estructura tridimensional del ADN

Un camino para el que ahora unos investigadores de MIT han creado una nueva técnica que permite mapear estas interacciones con una resolución “cien veces mayor de lo que era anteriormente posible”, manifiestan los autores del estudio publicado en ‘Nature Genetics’. Con ella han revelado la fusión de los mecanismos de potenciador-promotor en microcompartimentos específicos creados por la estructura tridimensional del ADN. Unas interacciones “que no se habían visto antes”, destaca Anders Sejr Hansen, profesor asistente de Ingeniería Biológica en el MIT y autor principal del estudio.

NUEVA CAPA ESTRUCTURAL

Los microcompartimentos son estructuras delimitadas por elementos separadores. Cada uno de ellos contienen genes que se expresan en distintas partes del cuerpo, y si estas separaciones fallan y se mezclan las expresiones de genes, aparecen patologías congénitas. Hasta ahora es lo que se sabe, pero por el momento se desconocen cuáles son los elementos que influyen en la activación de un gen, las interacciones más importantes para la regulación de un gen determinado o qué proteínas son las indispensables para el correcto funcionamiento las células.

Se estima que más de la mitad del genoma tiene elementos reguladores, pero se desconocen cómo interactúan con el gen y por tanto cómo se causan las enfermedades genéticas. Ante ello es esencial mapear qué partes del genoma interactúan entre sí cuando los cromosomas se empaquetan en el núcleo. Algo imposible hasta ahora debido a la baja resolución de las técnicas para conocer la estructura tridimensional del genoma.

“Tenemos un método para obtener mapas de estructura del genoma en 3D de ultra alta resolución de una manera muy asequible"

La nueva tecnología se basa en la técnica Micro-C, que utiliza la enzima nucleasa microcócica para cortar el gen de forma uniforme del tamaño de un nucleosoma, es decir, partes que contienen de 150 a 200 pares de bases de ADN. Los investigadores adaptaron este sistema que examina todo el genoma para que permitiera identificar interacciones específicas.

Un sistema que permite una secuenciación mucho más barata, con información mucho más enriquecida. “Tenemos un método para obtener mapas de estructura del genoma en 3D de ultra alta resolución de una manera muy asequible. Anteriormente, era tan inaccesible desde el punto de vista financiero porque se necesitaban millones, si no miles de millones de dólares, para obtener una alta resolución”, dice Hansen.

Para probar su eficacia el estudio se centra en cinco regiones del ADN, que incluía, entre otros genes, el llamado Sox2, que juega un papel clave en la formación de tejidos durante el desarrollo embrionario. Hallaron muchos potenciadores que interactuaban con este gen, incluso desconocidos hasta ahora. Con una media de 25 interacciones, cuando hasta ahora solo se habían visto dos o tres. El problema es que desconocen si son interacciones simultáneas o no, y la importancia de cada una. Tampoco cómo se forman los microcompartimentos que facilitan estas fusiones.

Además, con este sistema "no se puede obtener el genoma completo, por lo que necesita saber aproximadamente en qué región está interesado", manifiesta Hansen. Pero, recuerda, "es una alta resolución a precio muy asequible", y que está permitiendo dar mayores pasos al conocimiento de la estructura del genoma humano y su impacto en la salud y el desarrollo de enfermedades en los pacientes.

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