La secuenciación de ARN, clave para conocer cómo afecta el Huntington a diferentes neuronas

Los investigadores esperan que su mapeo del cuerpo estriado y cómo se ve afectado por la enfermedad de Huntington pueda ayudar a desarrollar nuevos tratamientos que se dirijan a células específicas dentro del cerebro

Cerebro (Foto: Freepik)
Cerebro (Foto: Freepik)
25 febrero 2023 | 00:00 h
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La enfermedad de Huntington es una enfermedad rara con muy baja prevalencia, estimada a nivel mundial en 2,7 por 100.000 habitantes. Esta enfermedad conduce a la degeneración de estructuras cerebrales llamadas ganglios basales, que son responsables del control del movimiento y también juegan un papel en otros comportamientos, así como en las emociones.

Sin embargo, neurocientíficos del Massachusetts Institute of Technology (MIT) han demostrado que dos poblaciones de células distintas en el estriado se ven afectadas de manera diferente por esta enfermedad. En el estudio detallan que, la neurodegeneración de una de estas poblaciones conduce a deficiencias motoras, mientras que el daño a la otra población, ubicado en estructuras llamadas estriosomas, puede explicar los trastornos del estado de ánimo que a menudo se observan en las primeras etapas de la enfermedad.

Anna Ann Graybiel, profesora del Instituto MIT, miembro del Instituto McGovern para el Cerebro del MIT Research, y uno de los autores principales del estudio, explica que “hasta 10 años antes del diagnóstico motor, los pacientes de Huntington pueden experimentar trastornos del estado de ánimo, y una posibilidad es que los estriosomas puedan estar involucrados en estos”.

"Existen muchos trastornos que probablemente involucran el cuerpo estriado y ahora, en parte a través de la transcriptómica"

Usando la secuenciación de ARN de una sola célula para analizar los genes expresados ​​en modelos de ratón de la enfermedad de Huntington y muestras de cerebro post mortem de pacientes de Huntington, los investigadores encontraron que las células de los estriosomas y otra estructura, la matriz, comienzan a perder sus características distintivas a medida que avanza la enfermedad.

Los investigadores esperan que su mapeo del cuerpo estriado y cómo se ve afectado por la enfermedad de Huntington pueda ayudar a desarrollar nuevos tratamientos que se dirijan a células específicas dentro del cerebro. Este tipo de análisis también podría arrojar luz sobre otros trastornos cerebrales que afectan el cuerpo estriado, como la enfermedad de Parkinson y el trastorno del espectro autista, dicen los investigadores.

VULNERABILIDAD NEURONAL

Durante muchos años, Graybiel ha estado estudiando el cuerpo estriado, una parte de los ganglios basales que participa en la toma de decisiones que requieren evaluar los resultados de una acción en particular. Fue entonces, cuando escubrió que el cuerpo estriado se divide en estriosomas, que son grupos de neuronas, y la matriz, que rodea a los estriosomas. También ha demostrado que los estriosomas son necesarios para tomar decisiones que requieren un análisis de costo-beneficio que provoque ansiedad.

Asimismo, en 2007, Richard Faull de la Universidad de Auckland descubrió que en el tejido cerebral post mortem de los pacientes de Huntington, los estriosomas mostraban una gran degeneración. Faull también descubrió que, mientras esos pacientes estaban vivos, muchos de ellos habían mostrado signos de trastornos del estado de ánimo, como depresión, antes de que se desarrollaran los síntomas motores.

Para explorar más a fondo las conexiones entre el cuerpo estriado y el estado de ánimo y los efectos motores de la enfermedad de Huntington, Graybiel se asoció con Kellis y Heiman para estudiar los patrones de expresión génica de las células de la matriz y del estriosoma. Para hacer eso, los investigadores utilizaron la secuenciación de ARN de una sola célula para analizar muestras de cerebro humano y tejido cerebral de dos modelos de ratón con la enfermedad de Huntington.

Los investigadores esperan explorar cómo la degeneración o la expresión génica anormal en los estriosomas pueden contribuir a otros trastornos cerebrales

Dentro del cuerpo estriado, las neuronas se pueden clasificar como neuronas D1 o D2. Las neuronas D1 están involucradas en la vía "ir", que inicia una acción, y las neuronas D2 son parte de la vía "no seguir", que suprime una acción. Las neuronas D1 y D2 se pueden encontrar dentro de los estriosomas y la matriz.

El análisis de la expresión del ARN en cada uno de estos tipos de células reveló que las neuronas del estriosoma son más afectadas por la enfermedad de Huntington que las neuronas de la matriz. Además, dentro de los estriosomas, las neuronas D2 son más vulnerables que las D1.

Los investigadores también encontraron que estos cuatro tipos principales de células comienzan a perder sus identidades moleculares que los identifican y se vuelven más difíciles de distinguir entre sí en la enfermedad de Huntington. “En general, la distinción entre estriosomas y matriz se vuelve realmente borrosa”, dice Graybiel.

Estudios anteriores han demostrado que la hiperactividad de los estriosomas puede conducir al desarrollo de comportamientos repetitivos como los que se observan en el autismo

Con toda esta información expuesta, los hallazgos sugieren que el daño a los estriosomas, que se sabe que están involucrados en la regulación del estado de ánimo, puede ser responsable de los trastornos del estado de ánimo que afectan a los pacientes de Huntington en las primeras etapas de la enfermedad. Más tarde, la degeneración de las neuronas de la matriz probablemente contribuya a la disminución de la función motora, dicen los investigadores.

En trabajos futuros, los investigadores esperan explorar cómo la degeneración o la expresión génica anormal en los estriosomas pueden contribuir a otros trastornos cerebrales. Esto se debe a que, estudios anteriores han demostrado que la hiperactividad de los estriosomas puede conducir al desarrollo de comportamientos repetitivos como los que se observan en el autismo, el trastorno obsesivo compulsivo y el síndrome de Tourette. En este estudio, al menos uno de los genes que los investigadores descubrieron que estaba sobreexpresado en los estriosomas del cerebro de Huntington también está relacionado con el autismo.

Además, muchas neuronas del estriosoma se proyectan hacia la parte del cerebro más afectada por la enfermedad de Parkinson (la sustancia negra, que produce la mayor parte de la dopamina del cerebro). “Existen muchos trastornos que probablemente involucran el cuerpo estriado y ahora, en parte a través de la transcriptómica, estamos trabajando para comprender cómo podría encajar todo esto”, finaliza la principal autora del estudio.

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