En el alzhéimer y otras enfermedades neurodegenerativas relacionadas, la proteína tau está estrechamente relacionada con el daño cerebral y el deterioro cognitivo. Un nuevo estudio de investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington (Estados Unidos) indica que las células T desempeñan un papel clave en la neurodegeneración relacionada con tau, un hallazgo que sugiere nuevas estrategias de tratamiento para el alzhéimer y patologías relacionadas.
Casi dos docenas de terapias experimentales dirigidas al sistema inmunitario se encuentran en fase de ensayo clínico para la enfermedad de Alzheimer, lo que refleja el creciente reconocimiento de que los procesos inmunitarios desempeñan un papel clave en el daño cerebral que provoca confusión, pérdida de memoria y otros síntomas debilitantes. Muchos de los fármacos contra el Alzheimer que se están desarrollando están dirigidos contra la microglía, las células inmunitarias residentes en el cerebro, que pueden dañar el tejido cerebral si se activan en el momento o de la forma equivocados. El nuevo estudio, publicado en la revista 'Nature', indica que la microglía se asocia con otro tipo de células inmunitarias -las células T- para causar neurodegeneración.
Al estudiar ratones con lesiones cerebrales similares a las del Alzheimer, debidas a la proteína tau, los investigadores descubrieron que la microglía atrae al cerebro potentes células T que destruyen células, y que la mayor parte de la neurodegeneración podría evitarse bloqueando la entrada o activación de las células T. Los hallazgos sugieren que dirigirse a las células T es una vía alternativa para prevenir la neurodegeneración y tratar la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades relacionadas con la proteína tau, conocidas colectivamente como tauopatías.
"Es probable que algunos fármacos que actúan sobre las células T puedan pasar a ensayos clínicos para la enfermedad de Alzheimer"
"Esto podría cambiar realmente la forma en que pensamos sobre el desarrollo de tratamientos para la enfermedad de Alzheimer y afecciones relacionadas", señala el autor principal, David M. Holtzman, Profesor Distinguido de Neurología. "Antes de este estudio, sabíamos que las células T estaban aumentadas en los cerebros de las personas con Alzheimer y otras tauopatías, pero no sabíamos con seguridad que causaban neurodegeneración". Según asegura, "estos descubrimientos abren nuevas e interesantes vías terapéuticas. Algunos fármacos ampliamente utilizados se dirigen a las células T. El fingolomid, por ejemplo, se utiliza habitualmente para tratar la esclerosis múltiple, una enfermedad autoinmune del cerebro y la médula espinal", explica. "Es probable que algunos fármacos que actúan sobre las células T puedan pasar a ensayos clínicos para la enfermedad de Alzheimer y otras tauopatías si estos fármacos resultan protectores en modelos animales".
La enfermedad de Alzheimer se desarrolla en dos fases principales. En primer lugar, empiezan a formarse placas de la proteína beta amiloide. Las placas pueden acumularse durante décadas sin efectos evidentes en la salud del cerebro. Pero con el tiempo, la proteína tau también empieza a agregarse, señalando el inicio de la segunda fase. A partir de ahí, la enfermedad empeora rápidamente: El cerebro se encoge, las células nerviosas mueren, la neurodegeneración se extiende y las personas empiezan a tener dificultades para pensar y recordar.
La primera autora, Xiaoying Chen, doctora e instructora de neurología, se preguntó por el papel de otras células inmunitarias menos estudiadas en la neurodegeneración. Analizó las células inmunitarias del cerebro de ratones modificados genéticamente para imitar distintos aspectos de la enfermedad de Alzheimer en las personas, buscando los cambios en la población de células inmunitarias que se producen a lo largo de la enfermedad.
Los investigadores hallaron muchas más células T en el cerebro de los ratones tau que en el de los ratones amiloides o de comparación
Al igual que en la fase inicial de la enfermedad en las personas, dos de las cepas de ratones acumulan grandes depósitos de amiloide pero no desarrollan atrofia cerebral. Una tercera cepa, representativa de la fase tardía, desarrolla ovillos de tau, atrofia cerebral, neurodegeneración y déficits conductuales a los 9 meses y medio de edad. Una cuarta cepa de ratones no desarrolla placas amiloides, ovillos de tau ni alteraciones cognitivas; se estudió a título comparativo. Junto con Chen y Holtzman, formaban parte del equipo de investigación, entre otros, Maxim N. Artyomov, doctor y catedrático de Patología e Inmunología, y Jason D. Ulrich, doctor y catedrático asociado de Neurología.
Los investigadores hallaron muchas más células T en el cerebro de los ratones tau que en el de los ratones amiloides o de comparación. En particular, las células T eran más abundantes en las partes del cerebro con mayor degeneración y concentración de microglía. Las células T eran igualmente abundantes en los lugares de agregación de tau y neurodegeneración en los cerebros de personas que habían fallecido con la enfermedad de Alzheimer.
Otros estudios con ratones indicaron que los dos tipos de células inmunitarias trabajan conjuntamente para crear un entorno inflamatorio preparado para el daño neuronal. La microglía libera compuestos moleculares que atraen a las células T de la sangre al cerebro y las activan; las células T liberan compuestos que empujan a la microglía hacia un modo más proinflamatorio. La eliminación de la microglía o de las células T rompió la conexión tóxica entre ambas y redujo drásticamente los daños cerebrales. Por ejemplo, cuando a los ratones tau se les administró un anticuerpo para eliminar sus células T, tenían menos microglía inflamatoria en el cerebro, menos neurodegeneración y atrofia, y una mayor capacidad para realizar tareas como construir un nido y recordar cosas recientes.
"Lo que me entusiasmó fue el hecho de que si se impide que las células T entren en el cerebro, se bloquea la mayor parte de la neurodegeneración", afirma Holtzman. "Los científicos se han esforzado mucho por encontrar terapias que impidan la neurodegeneración afectando a la tau o la microglía. Como comunidad, no hemos estudiado qué podemos hacer con las células T para prevenir la neurodegeneración. Esto pone de relieve una nueva área que comprender mejor y explorar terapéuticamente".