Investigadores de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill y del Centro Oncológico Lineberger (Estados Unidos) han descubierto un nuevo mecanismo que activa genes específicos, lo que conduce al desarrollo de cánceres, según publican en la revista 'Natura'.
En su trabajo demostraron que una mutación que fusiona dos genes no relacionados puede promover un proceso similar al observado cuando el aceite y el agua se mezclan pero no se funden. El proceso, denominado separación de fases líquido-líquido, se produce en el interior del núcleo de una célula y permite la formación de compartimentos con diversas propiedades físicas que pueden favorecer la aparición de cánceres como las leucemias agudas.
"La separación de fases y su papel en el cáncer ha sido una pieza del rompecabezas que faltaba para entender esta enfermedad. Este hallazgo es uno de los primeros en relacionar la separación de fases con la formación del cáncer", explica el doctor Greg Wang, profesor asociado de Bioquímica y Biofísica y Farmacología y coautor principal de la investigación.
El descubrimiento aporta nuevos conocimientos sobre un proceso complejo y de múltiples pasos que tiende un puente entre la biología y la física. Para ayudar a desentrañar este proceso, los investigadores realizaron experimentos de laboratorio con células cancerosas portadoras de una fusión genética común denominada NUP98-HOXA9. Esta fusión aberrante se encuentra únicamente en las células sanguíneas de los pacientes que desarrollan leucemia.
Las IDRs promueven la separación de fase líquido-líquido de las proteínas NUP98-HOXA9
"Dado que se han observado fusiones genéticas similares en otros tumores malignos, el mecanismo que hemos dilucidado podría explicar también otros tipos de cáncer. Creemos que nuestra investigación podría abrir nuevas e innovadoras vías para atacar las células cancerosas", afirma el doctor Douglas H. Phanstiel, coautor de la investigación.
Dentro de las proteínas producidas por NUP98-HOXA9 hay tramos no estructurados, conocidos como regiones intrínsecamente desordenadas, o IDRs. El papel de las IDRs ha sido un misterio, pero los investigadores demostraron que las IDRs promueven la separación de fase líquido-líquido de las proteínas NUP98-HOXA9 cuando alcanzan concentraciones críticas en el núcleo, causando que NUP98-HOXA9 se convierta en fase, o compartimentada.
"La forma en que la separación de la fase líquida altera el comportamiento de las proteínas NUP98-HOXA9 es que hace que se unan a los genes diana con mucha más fuerza. La unión al ADN de las proteínas NUP98-HOXA9, cuando están separadas por fases, genera un patrón único denominado "superpotenciador". Una unión más fuerte, tipo superpotenciador, de las proteínas NUP98-HOXA9 al ADN conduce a una actividad más potente de este factor, que subyace a la formación de cánceres sanguíneos agresivos", apunta Jeong Hyun Ahn, primer autor de este artículo.
Los investigadores también descubrieron que la separación de fases puede influir en la estructura tridimensional del genoma creando bucles de cromatina, que organizan el genoma y ayudan a controlar qué regiones están activas y cuáles no. Pero las alteraciones de esta estructura pueden causar enfermedades cuando se forman de forma aberrante.