Los investigadores han identificado una estrategia prometedora para el desarrollo de terapias antivirales de amplio espectro que se centra en la promoción de una fuerte respuesta inmune capaz de detener una serie de virus en sus pistas infecciosas, según publican en la revista 'Proceedings of the National Academy of Sciences'.
Los experimentos realizados en cultivos celulares y ratones demostraron que el bloqueo de la función de una enzima específica presente en todas las células desencadena una potente respuesta inmunitaria innata, la primera línea de defensa del organismo contra cualquier invasor extraño. En el estudio, esta respuesta redujo drásticamente la replicación de las partículas virales y protegió los pulmones de los ratones. Ante estos resultados, los científicos afirman que el hallazgo podría ayudar a cambiar el enfoque del desarrollo de medicamentos antivirales.
"Normalmente, en el desarrollo de antivirales, el dicho es 'un bicho, un fármaco'", explica Jianrong Li, coautor del estudio y profesor de virología en el Departamento de Biociencias Veterinarias e Instituto de Enfermedades Infecciosas de la Universidad Estatal de Ohio (Estados Unidos). "Un fármaco que pueda estimular el sistema inmunitario para que tenga amplias actividades antivirales sería muy atractivo: un solo fármaco contra múltiples bichos sería una situación ideal", añade.
"Resulta que la clave aquí no es una modificación del ARN viral, sino una modificación del ARN del huésped, y desencadena una respuesta inmunitaria del huésped"
Este descubrimiento fue posible, en parte, gracias a una técnica que los investigadores utilizaron para mapear la ubicación precisa de una modificación del ARN que estaban estudiando, y para ver qué enzima realizaba la modificación. El mapeo les llevó a determinar que el trabajo de esta enzima no ocurre en los virus, sino en los huéspedes mamíferos que los virus quieren infectar.
"Si puedes detectar la modificación, entonces puedes estudiarla y dirigirte a ella. Pero se tardó un tiempo en descubrirlo: al principio de la pandemia, mucha gente, incluido nuestro laboratorio, estaba estudiando las modificaciones del ARN en los huéspedes y los virus", señala el coautor Chuan He, profesor distinguido de química, bioquímica y biología molecular John T. Wilson de la Universidad de Chicago. "Resulta que la clave aquí no es una modificación del ARN viral, sino una modificación del ARN del huésped, y desencadena una respuesta inmunitaria del huésped".
Entre los virus probados contra la respuesta inmunitaria en este estudio se encontraban dos que pueden causar infecciones respiratorias graves en bebés y ancianos, el virus respiratorio sincitial humano (VRS) y el metapneumovirus humano, así como un virus respiratorio de ratón llamado virus Sendai, el virus de la estomatitis vesicular que se encuentra en el ganado y el virus del herpes simple, un virus de ADN. La replicación y la expresión génica de todos estos virus se redujeron significativamente cuando se bloqueó la enzima, y los investigadores dijeron que los datos preliminares de estudios anteriores en cultivos celulares sugerían que el virus del SARS-CoV-2 podría controlarse de forma similar mediante esta estrategia antiviral.
En lugar de dirigirse a la modificación, los investigadores pudieron inhibir la función de una enzima clave en ese proceso, llamada NSUN2
La propia modificación del ARN, conocida como metilación de la citosina 5 (m5C) es en realidad lo que hay que alterar para desencadenar la respuesta del sistema inmunitario. Es una de las aproximadamente 170 modificaciones químicas conocidas en las moléculas de ARN de los organismos vivos que afectan a los procesos biológicos de diversas maneras. En lugar de dirigirse a la modificación, los investigadores pudieron inhibir la función de una enzima clave en ese proceso, llamada NSUN2, para detener el cambio del ARN. Descubrieron que la supresión de la NSUN2 mediante técnicas de eliminación de genes y agentes experimentales desencadena una cascada de actividades celulares que conducen a una fuerte producción de interferón de tipo 1, uno de los combatientes más potentes de la respuesta antiviral innata.
"Sorprendentemente, el bloqueo de NSUN2 detiene casi por completo la replicación del virus de la estomatitis vesicular, un virus modelo que normalmente mata las células del huésped en 24 horas y se replica a un título muy alto, e inhibe fuertemente tanto los virus de ARN como los de ADN", subraya el coprimer autor del estudio Yuexiu Zhang, estudiante de doctorado en el laboratorio de Li. Resulta que el bloqueo de la función de NSUN2 en las células expone fragmentos de ARN que, a pesar de pertenecer al huésped, son vistos como invasores extraños, lo que desencadena la producción de interferón de tipo 1. Una vez disponible a este alto nivel, la proteína detendrá la verdadera amenaza: los virus que intentan causar la infección.
Los investigadores verificaron esta secuencia de acontecimientos durante los experimentos en múltiples tipos de células y modelos de pulmón humano antes de observar los efectos del bloqueo de NSUN2 en ratones. "Comparamos ratones deficientes en NSUN2 con ratones de tipo salvaje para ver cómo actúan los virus", explica Li. "Una vez que inhibimos NSUN2, la replicación viral en el pulmón disminuyó y hubo menos patología en el pulmón, y eso se correlacionó con una mayor producción de interferón tipo 1. Este hallazgo en ratones y nuestros otros experimentos demostraron que NSUN2 es una diana farmacológica", resalta. Los próximos pasos incluyen el desarrollo de un fármaco diseñado específicamente para suprimir la función de NSUN2, adelantan los investigadores.