Los científicos del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) han identificado un nuevo mecanismo involucrado en la regulación de la hipertrofia cardiaca. Los mecanismos que subyacen a esta enfermedad siguen siendo en gran parte desconocidos y esta situación está impidiendo el desarrollo de tratamientos efectivos.
Los hallazgos, publicados en Circulation Research, pueden estimular el desarrollo de nuevas herramientas para el tratamiento de la hipertrofia cardíaca, especialmente en pacientes con síndrome de Cushing.
Los resultados, según explicó el investigador principal Enrique Lara Pezzi, quien lidera el grupo de Regulación Molecular de la Insuficiencia Cardíaca del CNIC, revelan que la “proteína SRSF4 se une y estabiliza el ARN no codificante GAS5, lo que le permite bloquear la acción del receptor de glucocorticoides y así prevenir la hipertrofia cardíaca”.
La función contráctil del corazón depende de la acción de los cardiomiocitos. Aunque en el corazón adulto estas células casi no tienen la capacidad de dividirse, la doctora Lara Pezzi indicó que tienen una capacidad notable para adaptarse a las demandas cambiantes que se le imponen al corazón.
Un ejemplo de esta capacidad es la respuesta a la estenosis aórtica. “Durante la estenosis, la válvula aórtica no puede abrirse completamente y el estrechamiento de la abertura obliga al ventrículo izquierdo a bombear sangre con mayor fuerza. Esto requiere que el músculo cardíaco se contraiga con más fuerza ”, continuó la doctora Lara Pezzi.
Investigadores del CNIC han identificado un nuevo mecanismo involucrado en la regulación de la hipertrofia cardiaca
Aunque los cardiomiocitos no se pueden dividir, la doctora Lara Pezzi explicó que "para aumentar la capacidad contráctil, estas células se agrandan, un proceso conocido como hipertrofia".
Sin embargo, si bien esta respuesta es efectiva al principio, el engrosamiento de la pared del ventrículo izquierdo (hipertrofia cardiaca) desencadena cambios estructurales en el corazón que provocan una pérdida progresiva de la capacidad contráctil.
El grupo de la doctora Lara-Pezzi, en colaboración con investigadores del Hospital Puerta de Hierro de Majadahonda, la Red Española de Investigación Cardiovascular (CIBERCV) y la Universidad de Frankfurt, ha analizado los posibles mecanismos subyacentes al desarrollo de esta enfermedad.
Los investigadores encontraron que los ratones que carecen de la proteína de unión al ARN SRSF4 desarrollan hipertrofia cardiaca y tienen una capacidad alterada para relajar el músculo cardiaco, una condición conocida como disfunción diastólica.
Un análisis adicional mostró que la ausencia de SRSF4 reduce gravemente la expresión del ARN no codificante GAS5. “SRSF4 se une directamente a GAS5, evitando la degradación de GAS5 en la célula. GAS5 es un inhibidor del receptor de glucocorticoides, cuya activación contribuye al desarrollo de la hipertrofia cardíaca”, explicó la doctora Lara Pezzi.
El primer autor, el doctor Javier Larrasa, aclaró que “la ausencia de SRSF4 desencadena la degradación de GAS5, y esto da como resultado la activación del receptor de glucocorticoides. Por el contrario, la sobreexpresión de GAS5 con un vector viral inhibe el receptor de glucocorticoides y reduce la hipertrofia cardíaca".
Los hallazgos podrían ser particularmente aplicables a pacientes con síndrome de Cushing
El equipo de investigación concluye que la identificación de la vía de señalización de las células receptoras de glucocorticoides SRSF4-GAS5 es un avance importante en la caracterización de los mecanismos moleculares subyacentes a la hipertrofia cardíaca y podría servir como base para nuevos tratamientos.
Además, los hallazgos podrían ser "particularmente aplicables a pacientes con síndrome de Cushing, que desarrollan hipertrofia cardíaca en parte a través de la activación del receptor de glucocorticoides".
Un análisis de muestras de pacientes con síndrome de Cushing reveló un grado de desregulación de la expresión de SRSF4 y GAS5; sin embargo, el posible papel de esta vía en esta enfermedad requerirá más investigación.
El estudio recibió financiación de la Unión Europea, el Ministerio de Economía y Competitividad y la Comunidad de Madrid (2010-BMD-2321 “Fibroteam”). La financiación también fue proporcionada por el Plan Estatal de I + D + I 2013-2016 y el programa del Fondo Europeo de Desarrollo Regional “Una forma de construir Europa”.