Publicado en la revista Science

Un nuevo estudio identifica un receptor cerebral vinculado a la depresión y el estrés crónico

El hallazgo permite trabajar en posibles terapias diseñadas para bloquear el receptor GPR158 como una estrategia para tratar la depresión, la ansiedad y posiblemente otros trastornos del estado de ánimo

Interpretación ilustrada mediante Cryo-EM de la estructura de un receptor cerebral relacionado con la depresión, que se muestra con su complejo de señalización (Foto: Laboratorio Martemyanov, Scripps Research Florida)
Interpretación ilustrada mediante Cryo-EM de la estructura de un receptor cerebral relacionado con la depresión, que se muestra con su complejo de señalización (Foto: Laboratorio Martemyanov, Scripps Research Florida)

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22.11.2021 - 09:00

Científicos del Instituto de Investigación Scripps, en Florida, han determinado la estructura a escala casi atómica de un receptor inusual de células cerebrales llamado GPR158, que se ha relacionado con la depresión y la ansiedad. 
El estudio estructural revela tanto el receptor como su complejo regulador, avanzando así en la comprensión de la biología básica del receptor celular. Este hallazgo permite trabajar en posibles terapias diseñadas para bloquear GPR158 como una estrategia para tratar la depresión, la ansiedad y posiblemente otros trastornos del estado de ánimo.

En el trabajo, publicado en la revista Science, los investigadores utilizaron microscopía electrónica criogénica o "Cryo-EM" para mapear, a una resolución de aproximadamente un tercio de una mil millonésima parte de un metro, la estructura atómica de GPR158, tanto por sí solo como cuando está unido a un grupo de proteínas que median su actividad. 

"Hemos estado estudiando este receptor durante más de 10 años, y hemos realizado mucha biología en él, por lo que es realmente gratificante ver por primera vez cómo está organizado", afirma el autor principal Kirill Martemyanov, PhD, del Departamento de Neurociencia del Instituto de Investigación Scripps. 

Un nuevo estudio identifica un receptor cerebral vinculado a la depresión y el estrés crónico

Se estima que la depresión clínica, también llamada trastorno depresivo mayor, afecta aproximadamente a 20 millones de personas en los Estados Unidos. Los tratamientos actuales funcionan en otros receptores conocidos, incluida la monoamina, pero no siempre funcionan bien para todas las personas y se necesitan opciones alternativas.

Martemyanov y su equipo encontraron en un estudio de 2018 que GPR158 está presente en niveles inusualmente altos en la corteza prefrontal de personas diagnosticadas con trastorno depresivo mayor en el momento de su muerte. También encontraron que exponer a los ratones a estrés crónico aumentaba los niveles de este receptor en la corteza prefrontal del ratón, lo que provocaba un comportamiento similar a la depresión, mientras que la eliminación de la actividad de GPR158 en ratones con estrés crónico los hacía resistentes a la depresión y los efectos del estrés. Además, la actividad del receptor GPR158 también se ha relacionado con el cáncer de próstata.

Históricamente, GPR158 no ha sido fácil de estudiar. Se le llama un "receptor huérfano" porque los científicos aún no han identificado la molécula responsable de "activar" su función de señalización de una manera similar a accionar un interruptor. El receptor también se considera inusual porque, en el cerebro, a diferencia de la mayoría de los receptores de su familia, existe en estrecha asociación con un complejo proteico llamado complejo de señalización RGS. RGS es la abreviatura de "regulador de la señalización de la proteína G" y actúa como un poderoso freno en la señalización celular. Sin embargo, no ha quedado claro por qué GPR158 lo utiliza. 

En el nuevo estudio, resolver la estructura del receptor ofreció muchas ideas sobre cómo funciona GPR158. En primer lugar, los científicos descubrieron que se une al complejo RGS de la misma manera que muchos receptores suelen activar sus transductores convencionales, lo que lleva a la idea de que emplea proteínas RGS como medio para transducir su señal. En segundo lugar, la estructura reveló que el receptor existe como dos copias interconectadas de las proteínas GPR158 estabilizadas por fosfolípidos.  “Se trata de moléculas relacionadas con la grasa que engrapan eficazmente las dos mitades del receptor”, explica Martemyanov. 

El hallazgo permitirá trabajar en en posibles terapias diseñadas para bloquear GPR158 como una estrategia para tratar este tipo de trastornos

Finalmente, en el otro lado del receptor que mira hacia afuera de la célula, se reveló un módulo inusual llamado dominio de caché. Los autores creen que el dominio de caché sirve como trampa para las moléculas que activan GPR158. Nunca antes se habían observado dominios de caché en este tipo de receptores, lo que demuestra la biología única de este receptor huérfano. 

El primer autor Dipak Patil, PhD, científico del personal del laboratorio Martemyanov, apunta que resolver la estructura proporciona muchos conocimientos nuevos:  “Estoy encantado de ver la estructura de este GPCR único. Es el primero de su tipo, muestra muchas características nuevas y ofrece un camino para el desarrollo de fármacos”, destaca Patil.

El desafío ahora es utilizar la información obtenida de la estructura para informar el diseño de terapias de moléculas pequeñas para combatir la depresión, agrega Martemyanov.  Ahora está explorando varios enfoques posibles, incluida la interrupción de la disposición de dos partes, la interferencia con la participación del complejo RGS o dirigiéndose específicamente al dominio de caché con pequeños aglutinantes moleculares similares a fármacos. Independientemente del camino tomado, la disponibilidad de información estructural debería facilitar en gran medida los esfuerzos de desarrollo de fármacos para tratar la depresión, indica Martemyanov.

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