Una investigación llevada a cabo en la Universidad de Duke (Estados Unidos) logra una nueva estrategia antibiótica para acabar con bacterias como "Salmonella", "Pseudomonas" y "E. coli". Estas bacterias gramnegativas, responsables de numerosas infecciones del tracto urinario (ITU), pueden ser eliminadas gracias a la estrategia, basada en una molécula sintética que funciona con rapidez y es duradera, según se ha visto en ensayos con animales.
El nuevo fármaco actúa interfiriendo en la capacidad de la bacteria para fabricar su capa lipídica externa, según publican en la revista "Science Translational Medicine". "Si se interrumpe la síntesis de la membrana externa bacteriana, la bacteria no puede sobrevivir sin ella --explica Pei Zhou, investigador principal y catedrático de Bioquímica de la Facultad de Medicina de Duke--. Nuestro compuesto es muy bueno y muy potente".
El compuesto, denominado LPC-233, es una pequeña molécula que ha demostrado su eficacia para destruir la biosíntesis de lípidos de la membrana externa en todas las bacterias gramnegativas contra las que se probó. Los coautores de la Universidad de Lille (Francia) lo probaron contra una colección de 285 cepas bacterianas, incluidas algunas muy resistentes a los antibióticos comerciales, y las mató a todas.
Además, funciona rápido. "El LPC-233 puede reducir la viabilidad bacteriana 100.000 veces en cuatro horas", asegura Zhou. Y el compuesto es lo bastante resistente como para sobrevivir hasta las vías urinarias tras su administración oral, lo que podría convertirlo en una herramienta vital contra las infecciones urinarias rebeldes.
El nuevo fármaco actúa interfiriendo en la capacidad de la bacteria para fabricar su capa lipídica externa
Las pruebas realizadas con concentraciones elevadas del compuesto mostraron "tasas extremadamente bajas de mutaciones espontáneas de resistencia en estas bacterias", explican.
En estudios con animales, el compuesto dio buenos resultados cuando se administró por vía oral e intravenosa o se inyectó en el abdomen. En un experimento, los ratones a los que se administró una dosis mortal de bacterias multirresistentes se salvaron gracias al nuevo compuesto.
La búsqueda de este compuesto se prolongó durante décadas debido a la especificidad y seguridad exigidas a la molécula sintética.
Zhou atribuye el mérito de iniciar la búsqueda hace décadas a su difunto colega, el ex catedrático de Bioquímica de Duke, Christian Raetz. "Dedicó toda su carrera a trabajar en esta vía --recuerda Zhou--. El doctor Raetz propuso un esquema conceptual de esta vía en los años ochenta y tardó más de dos décadas en identificar a todos los participantes".
La diana del nuevo fármaco es una enzima llamada LpxC, la segunda de la "vía Raetz", esencial para la fabricación del lípido de la membrana externa de las bacterias gramnegativas.
Raetz se incorporó a Duke como catedrático de bioquímica en 1993, después de que su trabajo sobre esta vía en Merck & Co. no produjera un candidato clínico de éxito. El antibiótico de Merck funcionaba, pero sólo contra "E. coli", por lo que no era comercialmente viable y la empresa farmacéutica lo abandonó.
"De hecho, me contrató en Duke para trabajar en esta enzima, al principio sólo desde el punto de vista de la biología estructural", explica Zhou, que llegó a Duke en 2001.
Zhou y Raetz habían resuelto la estructura de la enzima LpxC y revelado detalles moleculares de algunos inhibidores potenciales. "Nos dimos cuenta de que podíamos modificar el compuesto para mejorarlo", explica Zhou. Desde entonces, Zhou ha estado trabajando con su colega, el profesor de Química de Duke Eric Toone, para fabricar inhibidores de la LpxC más potentes.
El primer ensayo de inhibidores de la LpxC en humanos fracasó por su toxicidad cardiovascular. El trabajo posterior del grupo de Duke se centró en evitar los efectos cardiovasculares manteniendo la potencia del compuesto. Trabajaron con más de 200 versiones distintas del inhibidor enzimático, siempre en busca de una mayor seguridad y potencia. Otros compuestos funcionaron en distintos grados, pero el compuesto número 233 fue el ganador.
La búsqueda de este compuesto se prolongó durante décadas debido a la especificidad y seguridad exigidas a la molécula sintética
El LPC-233 encaja en un punto de unión de la enzima LpxC e impide que haga su trabajo. "Encaja de la forma correcta para inhibir la formación del lípido --destaca Zhou--. Estamos bloqueando el sistema". Además de su durabilidad, el compuesto funciona mediante un notable proceso de dos pasos, añade. Tras la unión inicial al LpxC, el complejo enzima-inhibidor cambia algo su forma para convertirse en un complejo aún más estable.
La duración de la unión del inhibidor en este complejo más estable es mayor que la de la bacteria. "Creemos que esto contribuye a la potencia, ya que tiene un efecto semipermanente sobre la enzima --explica--. "Incluso después de que el organismo metabolice el fármaco no unido, la enzima sigue inhibida debido al proceso extremadamente lento de disociación del inhibidor", explicó Zhou.
Se han solicitado varias patentes sobre la serie de compuestos, y Toone y Zhou han cofundado una empresa llamada Valanbio Therapeutics, Inc. que buscará socios para llevar el LPC-233 a la fase 1 de ensayos clínicos para evaluar su seguridad y eficacia en humanos. "Todos estos estudios se han realizado en animales --explica Zhou--. En última instancia, la seguridad cardiovascular debe probarse en humanos".
La síntesis a gran escala del LPC-233 fue realizada por primera vez por David Gooden en la Instalación de Síntesis de Moléculas Pequeñas de Duke. Vance Fowler y Joshua Thaden (Facultad de Medicina de Duke), Ziqiang Guan (Bioquímica) e Ivan Spasojevic (Duke PK/PD Core) colaboraron en los estudios in vivo, la espectrometría de masas y el análisis farmacocinético.