Avances en la enfermedad de Batten

Descubren una diana terapéutica para frenar la degeneración neuronal en la enfermedad de Batten

La investigación publicada en Nature Comunications demuestra que la proteína PFKFB3 es un posible mecanismo en el proceso neurodegenerativo y su inhibición permitiría revertir la enfermedad.

Grupo de investigación en el Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (Foto. UCC+i CIBER)
Grupo de investigación en el Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (Foto. UCC+i CIBER)

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02.03.2022 - 13:50

Un nuevo estudio del equipo del área de Fragilidad y Envejecimiento Saludable del CIBER (CIBERFES) en la Universidad de Salamanca y el Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca, apunta en concreto a la acumulación de la proteína PFKFB3 como mecanismo clave en la acumulación de mitocondrias disfuncionales en las neuronas de pacientes afectados por la enfermedad de Batten, y está confirmado en modelos de ratón la utilidad de una nueva estrategia terapéutica dirigida a esta diana para frenar el proceso neurodegenerativo.

La lipofuscinosis neuronal ceroidea (NCL o enfermedad de Batten) se trata de un grupo de 13 trastornos neurodegenerativos hereditarios monogénicos que afecta tanto a niños como adultos, con una tasa de incidencia de entre 1 cada 14.000 y 1 cada 67.000 respectivamente en estos dos grupos de población. Los trastornos de esta enfermedad tienen en común varias características clínicas, como crisis epilépticas, deterioro psicomotor progresivo y acumulación en las neuronas de un material de almacenamiento autofluorescente. Además se produce degeneración retiniana que conduce a ceguera. Los expertos señalan que la enfermedad de Batten es incurable y los pacientes dependen de cuidados paliativos para mejorar los síntomas, aunque en algunos casos estos síntomas conducen a la muerte prematura de los pacientes en la adolescencia.

Juan P. Bolaños, el investigador de CIBERFES que ha coordinado este estudio, apunta: “La función molecular precisa de las proteínas que se encuentran alteradas en la enfermedad de Batten es desconocida, lo que ha dificultado enormemente la identificación de posibles dianas terapéuticas y, por lo tanto, de estrategias terapéuticas”. Por ello el equipo del estudio se centró en uno de los síndromes, el CLN7, empleando un modelo de ratón que recreaba fielmente los rasgos patológicos de los pacientes y la especial severidad de esta variante.

La lipofuscinosis neuronal ceroidea (NCL o enfermedad de Batten) se trata de un grupo de 13 trastornos neurodegenerativos hereditarios monogénicos que afecta tanto a niños como adultos.

Según Marina García Macia, investigadora de CIBERFES y co-autora principal del estudio, “encontramos que las mitocondrias se acumulan abundantemente en los autofagolisosomas de las neuronas de los ratones afectados por CLN7. Estas mitocondrias tienen un tamaño desproporcionado y son disfuncionales, y aunque esto podría explicar por sí mismo la degeneración neuronal en esta enfermedad, observamos además que, como consecuencia de la disfunción mitocondrial, las neuronas reactivan la glucolisis a través de un mecanismo que implica una reorganización de la cadena respiratoria mitocondrial y un incremento de especies reactivas de oxígeno (ROS), las cuales activan una vía de señalización que termina por acumular de manera anormal la enzima glucolítica PFKFB3”.

Además, los investigadores ponen el foco de atención en que la disponibilidad de glucosa para las neuronas no es muy alta, el incremento de la glucolisis producido por el acúmulo de PFKFB3 reprograma” el resto del metabolismo intracelular con el objeto de obtener glucosa (en realidad, su derivado glucosa-6-fosfato) desde otras vías metabólicas esenciales. “Por lo tanto, el aumento de la glucolisis tiene consecuencias para el normal metabolismo de estas células, causando graves alteraciones metabólicas responsables de la degeneración neuronal”, señala Irene López Fabuel, otra de las co-autoras principales de este trabajo.

La acumulación de la proteína PFKFB3 es un factor esencial en la reprogramación metabólica de las neuronas, por ello los investigadores comenzaron a estudiar la posibilidad de interferir en su función mediante un abordaje farmacológico

Tras comprobar que efectivamente la acumulación de la proteína PFKFB3 era un factor esencial en la reprogramación metabólica de las neuronas, los investigadores comenzaron a estudiar la posibilidad de interferir en su función mediante un abordaje farmacológico. Administrando a los ratones afectados un inhibidor de PFKFB3 muy potente y altamente selectivo: el compuesto AZ67. Tal y como destacaban las investigadoras, “tras administrar este compuesto diariamente durante dos meses, observamos que la mayoría de los biomarcadores de esta enfermedad se revirtieron en el modelo de ratón”.

Como objetivos futuros, apuntan la necesidad de continuar con la investigación para comprobar si las alteraciones descritas para la variante CLN7 comparten características con los otros trastornos catalogados en la enfermedad de Batten.

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