El trasplante de médula ósea puede implicar una complicación denominada enfermedad de injerto contra huésped (EICH). Esta situación, en la que las células T del injerto del donante atacan los tejidos del receptor, puede llegar a ser mortal. Ahora, un tratamiento experimental con anticuerpos ha logrado prevenir esta complicación, sin causar gran inmunodepresión.
Así, el estudio preclínico, dirigido por investigadores de Penn Medicine y el Centro de Cáncer Infantil y Trastornos Sanguíneos Dana-Farber/Boston (Estados Unidos), descubrió que una única dosis de anticuerpos podía prevenir la EICH.
Ivan Maillard: "Descubrimos que una sola dosis de anticuerpos para bloquear la vía de señalización Notch, administrada inmediatamente antes del trasplante, podía prevenir la EICH gastrointestinal"
"Descubrimos que una sola dosis de anticuerpos para bloquear la vía de señalización Notch, administrada inmediatamente antes del trasplante, podía prevenir la EICH gastrointestinal sin afectar a la función inmunitaria en el resto del organismo --explica Ivan Maillard, profesor de Medicina y vicedirector de investigación en Hematología-Oncología de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania--. El momento era crítico. Intervenir antes de que apareciera cualquier síntoma de EICH hizo posible la protección a largo plazo".
Maillard y sus colegas descubrieron en estudios anteriores que la actividad causante de la EICH de las células inmunitarias del donante -especialmente las células T- requiere una vía de señalización denominada vía Notch.
En experimentos con modelos murinos de EICH, los investigadores descubrieron que el bloqueo de un activador Notch concreto -conocido como DLL4- era muy eficaz para prevenir la EICH cuando se administraba en los primeros días tras el trasplante: evitaba que las células T del donante se infiltraran y atacaran los intestinos, uno de los principales focos de EICH grave, pero no bloqueaba la capacidad de las células T para combatir infecciones y cáncer.
En este estudio, Maillard y su laboratorio se asociaron con Victor Tkachev, profesor adjunto de Cirugía del Mass General Brigham, y Leslie S. Kean, catedrática de Pediatría de la Facultad de Medicina de Harvard y directora de Trasplante Pediátrico de Células Madre del Centro Infantil de Cáncer y Trastornos Sanguíneos Dana-Farber/Boston, y sus colegas para probar la estrategia anti-DLL4 en un modelo animal de gran tamaño de EICH, que los investigadores de Boston desarrollaron para simular mejor el sistema inmunitario humano y los efectos del tratamiento de la EICH.
Confirmaron que la implicación de la vía Notch en la EICH se conservaba en todas las especies, y que una sola dosis del anticuerpo bloqueador de DLL4 administrada inmediatamente antes del trasplante aumentaba enormemente la supervivencia y prevenía los signos de EICH en los intestinos sin causar inmunosupresión global.
El bloqueo de un activador Notch evitaba que las células T del donante se infiltraran y atacaran los intestinos, uno de los principales focos de EICH grave
Atribuyeron la protección específica de los anticuerpos anti-DLL4 contra la EICH gastrointestinal a la reducción de una molécula de adhesión que normalmente promueve la migración de células T a los intestinos.
Según los investigadores, el éxito de la prueba en múltiples modelos preclínicos abre el camino a los ensayos clínicos iniciales, que se están planificando en Penn Medicine y Dana Farber/Boston Childrens.
"Si esta nueva estrategia, más específica, para prevenir la EICH tiene éxito en los ensayos clínicos, podría permitirnos ampliar el uso de los trasplantes de médula ósea a los pacientes de mayor riesgo que actualmente no son elegibles para un trasplante tradicional --señala Kean--. Este enfoque único podría permitirnos enhebrar la aguja entre la eficacia y los inconvenientes de la inmunosupresión global causada por otros tratamientos de la EICH".