Investigadores de la Universidad del Sur de California (USC), en Estados Unidos, han descubierto detalles fundamentales sobre cómo hacen metástasis las células cancerosas. Gracias a los resultados de esta investigación, publicada en la revista "Proceedings of the National Academy of Sciences", se abren nuevos enfoques terapéuticos para detener su propagación.
La investigación, financiada por los Institutos Nacionales de Salud, se centra en una proteína chaperona celular conocida como GRP78, que ayuda a regular el plegamiento de otras proteínas en el interior de las células. Estudios anteriores del mismo equipo, dirigido por Amy S. Lee, profesora de bioquímica y medicina molecular en la Escuela Keck de Medicina de la USC, han demostrado que cuando las células están bajo estrés (debido a Covid-19 o cáncer), GRP78 es secuestrado, permitiendo que los invasores virales se repliquen.
Lee y sus colegas han hecho ahora un descubrimiento inesperado que podría permitir a los científicos proteger a las células de esa toma de control hostil. Normalmente, GRP78 reside en una parte de la célula llamada retículo endoplásmico.
Lee: "Ver a GRP78 en el núcleo controlando la expresión génica es toda una sorpresa"
Pero cuando las células están sometidas a estrés, la proteína chaperona migra al núcleo celular, donde altera las actividades de los genes y cambia el comportamiento de la célula, permitiendo que las células cancerosas se vuelvan más móviles e invasivas.
"Ver a GRP78 en el núcleo controlando la expresión génica es toda una sorpresa --afirma Lee, autora principal del estudio y titular de la Cátedra Judy y Larry Freeman de Investigación en Ciencias Básicas del Centro Oncológico Integral Norris de la USC--. En lo que respecta a los mecanismos básicos de las células cancerosas, se trata de algo novedoso que, que yo sepa, nadie había observado antes".
Los hallazgos podrían representar un cambio de paradigma para la biología celular y tener implicaciones para la investigación terapéutica del cáncer, según Lee.
El nuevo descubrimiento comenzó de forma fortuita. El doctor Ze Liu, investigador postdoctoral en el laboratorio de Lee y primer autor del estudio, estaba analizando cómo el GRP78 regula un gen conocido como EGFR, relacionado desde hace tiempo con el cáncer.
Se dio cuenta de algo sorprendente: GRP78 controla la actividad génica de EGFR, lo que plantea la intrigante posibilidad de que GRP78 haya entrado en el núcleo y asumido un nuevo papel. Pero durante mucho tiempo se pensó que la proteína chaperona existía principalmente en el retículo endoplásmico de las células.
Para confirmar su hipótesis, Liu, Lee y sus colegas utilizaron microscopía confocal, que ofrece imágenes 2D y 3D de alta resolución, junto con una técnica avanzada para captar imágenes de células vivas, para observar directamente GRP78 en el núcleo de células de cáncer de pulmón, así como de células normales sometidas a estrés.
A continuación utilizaron otras técnicas, como el análisis bioquímico y el "knock-down" del ARNm de GRP78. Estas técnicas les permitieron identificar la señal dentro de GRP78 que le permite entrar en el núcleo y confirmar que cuando GRP78 está presente en el núcleo, estimula la actividad del gen EGFR.
Lee: "Descubrimos que los genes clave regulados por GRP78 en el núcleo están relacionados principalmente con la migración y la invasión celular"
Posteriormente se propusieron saber más sobre lo que ocurre en una célula después de que GRP78 entre en el núcleo. Utilizando una sofisticada forma de secuenciación del ARN, compararon células de cáncer de pulmón modificadas para sobreexpresar GRP78 en el núcleo con células que carecían de GRP78 en el núcleo, con el fin de averiguar qué genes se veían afectados.
"Para nuestra gran sorpresa, descubrimos que los genes clave regulados por GRP78 en el núcleo están relacionados principalmente con la migración y la invasión celular", recuerda Lee.
El equipo descubrió que GRP78 se une a ID2, otra proteína celular. La ID2 suele suprimir genes (entre ellos el EGFR), muchos de los cuales permiten la migración celular, pero cuando se une a GRP78, ID2 ya no puede hacer su trabajo. Sin esa supresión, las células cancerosas se vuelven más invasivas, concluye.