Las células T del sistema inmunitario que deberían ser capaces de eliminar las células cancerosas se vuelven disfuncionales o se "agotan" a las pocas horas de encontrarse con un tumor, según un estudio publicado en la revista Nature Immunology.
Los sorprendentes hallazgos tienen implicaciones para las inmunoterapias contra el cáncer que tienen como objetivo aprovechar el poder de las células T para matar tumores, y desafían las ideas existentes acerca de cómo las células T se agotan, explica Mary Philip, profesora asistente de Medicina en la División de Hematología y Oncología en el Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt (Estados Unidos). "La idea ha sido que las células T que están expuestas a un antígeno (como un tumor o patógeno) durante mucho tiempo están trabajando y trabajando, y luego en algún momento se agotan. De ahí viene el término agotamiento", explica Philip, autora principal del estudio. "No creo que nadie esperara que en un plazo de seis a doce horas las células T parecieran disfuncionales o agotadas; es una ventana de tiempo muy rápida".
En el contexto de una infección aguda, las células T se vuelven funcionales, mientras que en el de los tumores se vuelven disfuncionales, explica Philip
Para explorar cómo se agotan las células T e identificar dianas que pudieran prevenirlo o revertirlo, Philip y sus colegas utilizaron su modelo genético de ratón previamente establecido, en el que los ratones desarrollan tumores hepáticos a medida que envejecen de forma análoga a los pacientes humanos. Los investigadores pueden seguir las respuestas inmunitarias a medida que se desarrollan los tumores, introducir células T rastreables y estudiar cómo responden a los tumores ya establecidos.
"En los pacientes diagnosticados de cáncer, no podemos retroceder en el tiempo para averiguar cómo respondió el sistema inmunitario", apunta Philip. El modelo de ratón "nos permite hacerlo, decir: '¿Qué ocurre cuando las células T ven los tumores por primera vez; cuándo y cómo se agotan las células T?".
En estudios paralelos, los investigadores pueden comparar cómo responden las células T a los tumores frente a la infección. En el contexto de una infección aguda, las células T se vuelven funcionales, mientras que en el de los tumores se vuelven disfuncionales, explica Philip. "Esta comparación nos permite comparar cómo es una célula T "buena" frente a una célula T disfuncional", afirma.
En un conjunto anterior de estudios publicados en 2016 y 2017, los investigadores se sorprendieron al descubrir que después de solo cinco días, las células T activadas por tumores eran disfuncionales y tenían miles de diferencias en los genes que se activan o desactivan, en comparación con las células T activadas por infecciones.
Los investigadores hallaron todas las características del agotamiento de las células T en un plazo de seis a doce horas, incluidos cambios drásticos en la accesibilidad de la cromatina y la expresión génica
En los estudios actuales, dirigidos por el Dr. Michael Rudloff, estudiante del Programa de Formación de Científicos Médicos, los investigadores analizaron tiempos más tempranos. Esperaban encontrar menos diferencias entre los linfocitos T activados por infecciones y los activados por tumores, lo que podría indicar el camino hacia genes clave o vías de señalización a las que dirigirse para hacer que los linfocitos T disfuncionales volvieran a ser "buenos". En lugar de ello, hallaron todas las características del agotamiento de las células T en un plazo de seis a doce horas, incluidos cambios drásticos en la accesibilidad de la cromatina y la expresión génica. "Aún nos quedan miles de genes por analizar", afirma Philip.
A pesar de no encontrar algunas dianas clave, los investigadores descubrieron ciertas tendencias, como el aumento de la expresión de genes asociados a la inflamación y factores de transcripción durante la infección, que no se activan en el modelo tumoral. Ahora están explorando la infección y otras formas de activar las vías inmunitarias innatas para potenciar la función de las células T. Además, los investigadores comprobaron que las células T se activaron y dividieron tras la exposición tumoral, pero las diferencias en la función eran evidentes antes de cualquier división celular, lo cual era inesperado.
Las células T de un modelo de melanoma metastásico también se volvieron disfuncionales en cuestión de horas, lo que demuestra que los cambios no dependen del tipo de tumor. Las células T que se aislaron del tumor al cabo de cinco días o más y se transfirieron a un ratón sin tumor no fueron capaces de recuperar la función, lo que sugiere que los cambios están "impresos", mientras las células T totalmente activadas y funcionales introducidas en el modelo tumoral se volvieron disfuncionales, lo que demuestra que las señales tumorales negativas pueden anular los programas funcionales.