La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad degenerativa que ocasiona grandes dificultades diarias para los pacientes, además de para sus familiares y cuidadores, debido a que las neuronas responsables del movimiento comienzan a morir. De este modo, se pierde progresivamente el control de los músculos hasta llegar a un desenlace fatal. Actualmente, afecta a en torno a 4.000 personas en España y, por el momento, no tiene cura.
Además, actualmente también se desconoce la causa de la enfermedad. Sin embargo, un nuevo trabajo publicado en Molecular Cell, ha aportado la primera evidencia de que una posible causa del tipo hereditario de ELA, la ELA familiar, es la acumulación en las neuronas motoras de ‘proteínas basura’. Dichas proteínas no tienen ninguna función pero se acumulan indebidamente, impidiendo el funcionamiento correcto de la célula. Se trata de proteínas ribosomales, que normalmente constituyen los ribosomas, factorías moleculares encargadas de la producción de proteínas.
El estudio, liderado por Óscar Fernández-Capetillo, jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), sugiere que la ELA tiene un origen similar a las ribosomopatías, otro grupo de enfermedades raras. Estas están también asociadas a un exceso de proteínas ribosomales no funcionales (en el caso de la ELA, este problema está restringido a las neuronas motoras).
Vanesa Lafarga: “En nuestro trabajo reportamos un nuevo modelo que explica cómo el estrés nucleolar induce toxicidad en las células animales"
Así, el trabajo aporta una nueva hipótesis para entender el origen de la ELA, y abre un nuevo frente en un área distinta: la investigación del envejecimiento. Los autores describen un nuevo factor causal del proceso de envejecimiento, el estrés nucleolar. Este es un concepto que engloba las alteraciones que sufren unos orgánulos llamados nucléolos, encargados de la producción de ribosomas.
“En nuestro trabajo reportamos un nuevo modelo que explica cómo el estrés nucleolar induce toxicidad en las células animales, y aportamos evidencias directas de que este tipo de estrés acelera el envejecimiento en mamíferos”, afirma Vanesa Lafarga, coautora correspondiente del estudio.
La gran mayoría de pacientes con ELA hereditario comparten mutaciones en un gen llamado C9ORF72. La mutación deriva en la producción de unas proteínas tóxicas ricas en el aminoácido arginina. La razón de que estas proteínas sean tóxicas es que las toxinas se pegan al ADN y el ARN “como si fueran alquitrán”, lo que afecta a prácticamente todas las reacciones de la célula que usan estos ácidos nucleicos.
La investigación muestra que la toxina tiene un efecto particularmente agudo en la fabricación de nuevos ribosomas, factorías de producción dentro de la célula, y que están constituidos por ARN y proteínas. Por ello, al no poder completar su ensamblaje, “la célula va acumulando un exceso de proteínas ribosomales huérfanas, incapaces de formar ribosomas”, explica Fernández-Capetillo. “Estas proteínas acaban colapsando los sistemas de limpieza celular, lo que finalmente deriva en la muerte de las neuronas motoras”.
A raíz de este hallazgo, el grupo del CNIO ha explorado una vía de solución. “Dado que el problema es el exceso de basura ribosomal, exploramos estrategias para que las células produzcan menos ribosomas”, explica Fernández-Capetillo. Para ello, emplearon manipulación genética y farmacológica para “apagar” dos de los mecanismos de generación de ribosomas en tejidos in vitro. Con ello comprobaron que, al producir menos “basura”, la toxicidad se reduce.
Sin embargo, Fernández-Capetillo indica que estos resultados deben ser interpretados con prudencia. “Estamos en los primeros pasos para ver si podemos dar un ángulo terapéutico a estos descubrimientos”. Por el momento, las investigaciones indican solo la posible existencia de vías nunca antes exploradas para la búsqueda de tratamientos contra la ELA. “Debemos encontrar maneras de reducir la producción de ribosomas para que disminuya la basura, pero garantizando un número suficiente para el funcionamiento correcto de las células”, expresa el experto.
Fernández Capetillo: "Este trabajo es la primera evidencia experimental que muestra que generar estrés nucleolar acelera el envejecimiento en un mamífero adulto”
Por otro lado, para el estudio, los autores generaron animales que expresan en todo el organismo la toxina encontrada en pacientes de ELA, lo que les indujo un fuerte estrés nucleolar. Pero, de manera inesperada, los investigadores descubrieron que estos animales envejecían muy rápido.
Partiendo de otros estudios previos, comprobaron que este envejecimiento se debía también a la acumulación de proteínas ribosomales no funcionales. Así, cuando a los animales se les administraba un fármaco que reduce la tasa de producción de ribosomas, su esperanza de vida se duplicaba.
Hasta ahora, se había especulado con la relación entre estrés nucleolar y envejecimiento, pero no se había podido demostrar una relación causal. Este trabajo “es la primera evidencia experimental que muestra que generar estrés nucleolar acelera el envejecimiento en un mamífero adulto”, concluye Fernández-Capetillo.