El carcinoma hepatocelular (HCC) es un tipo de neoplasia que se trata de la tercera causa de muerte relacionada con el cáncer a nivel mundial, esto se debe entre otras cosas a la resistencia al sorafenib, el tratamiento utilizado normalmente en el cáncer de hígado avanzado es una de las causas del mal pronóstico.
Dos nuevos estudios desarrollados por investigadores del CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD) y de la Universidad de León, señalan a una nueva diana terapéutica a la que dirigir los fármacos para combatir el fracaso de esta quimioterapia y mejorar su respuesta.
“Nuestros estudios han demostrado el potencial diagnóstico y pronóstico de FOXO3 en HCC, cuya sobreexpresión parece estar asociada a fenotipos tumorales más agresivos"
El factor de transcripción forkhead box O3(FOXO3), es uno de los protagonistas en la capacidad de supervivencia de las células cancerosas en el hígado, y estos trabajos vinculan los niveles altos de FOXO3 con un mayor desarrollo, un riesgo de invasión tumoral, y una menor supervivencia en los pacientes afectados.
“La búsqueda de nuevos biomarcadores y dianas terapéuticas capaces de optimizar el diagnóstico temprano del hepatocarcinoma, prever y vigilar la respuesta a los tratamientos, así como prolongar la supervivencia de los pacientes constituye una importante necesidad en el tratamiento de este cáncer”, explica José Luis Mauriz, investigador del CIBEREHD en el Instituto de Biomedicina de León (IBIOMED) que coordina el trabajo junto a Javier González Gallego.
Los investigadores se basaron en una revisión sistemática y meta-análisis sobre la potencial asociación de los niveles de FOXO3 con el desarrollo y pronóstico del hepatocarcinoma, realizada en colaboración con otros miembros del CIBEREHD en el Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL).
La célula se descompone y destruye proteínas viejas, dañadas o anormales, además de otras sustancias en su citoplasma, reciclándolas para otras funciones celulares.
Esta búsqueda, unió cinco estudios que involucraron 1.059 casos de hepatocarcinoma, aclaró que la alta expresión de FOXO3 se correlaciona con una mayor agresividad de estos tumores.
“Nuestros estudios han demostrado el potencial diagnóstico y pronóstico de FOXO3 en HCC, cuya sobreexpresión parece estar asociada a fenotipos tumorales más agresivos y la adquisición de resistencia a la quimioterapia asociada a la autofagia”, explica Javier González Gallego.
La autofagia es un proceso relacionado con la pérdida de sensibilidad de fármacos quimioterápicos en cáncer, en él, La célula se descompone y destruye proteínas viejas, dañadas o anormales, además de otras sustancias en su citoplasma, reciclándolas para otras funciones celulares. Además la autofagia puede llegar a proteger a las células cancerosas, proporcionándole nutrientes o impidiendo que los medicamentos le destruyan.
El grupo de investigadores liderado por los doctores Mauriz y González-Gallego, en colaboración con el Laboratoryof Clinical Digestive Oncology de la Universidad KU Leuven (Bélgica), analizaron la relación entre la autofagia, , FOXO3 y la resistencia asorafenib en el caso del hepatocarcinoma. “Las células de HCC resistentes a sorafenib exhibieron un incrementado nivel de autofagia, la cual mostró desempeñar un papel protector de estas células”, explican.
Los investigadores, con estos resultados que correlacionaban a la sobreexpresión de FOXO3 en pacientes con HCC y la expresión de genes involucrados en la autofagia, utilizaron otro fármaco, regorafenib, para modular in vitro el appel del factor de trancripción. El silenciamiento génico de FOXO3 acabó con la autofagia previamente activa y desencadenó la muerte de las células cancerosas
“Nuestros resultados confirman la participación de FOXO3 en la inducción de la autofagia citoprotectora en los hepatocitos resistentes a sorafenib, mecanismo que el regorafenib logró abolir”, concluyen los investigadores.