Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California, en Estados Unidos, han descubierto patrones de expresión genética asociados con las infecciones virales pandémicas, proporcionando un mapa para ayudar a definir las respuestas inmunitarias de los pacientes, medir la gravedad de la enfermedad, predecir resultados y probar terapias, para pandemias actuales y futuras.
Utilizaron un algoritmo de inteligencia artificial (IA) para examinar terabytes de datos de expresión génica, es decir, los genes que se activan o desactivan durante la infección, con el fin de buscar patrones comunes en pacientes con infecciones virales pandémicas anteriores, como el SARS, el MERS y la gripe porcina.
Del estudio, publicado en la revista 'eBiomedicine', se desprenden dos firmas reveladoras. Una, un conjunto de 166 genes, revela cómo responde el sistema inmunitario humano a las infecciones víricas. Un segundo conjunto de 20 genes predice la gravedad de la enfermedad de un paciente. Por ejemplo, la necesidad de hospitalización o de utilizar un ventilador mecánico. La utilidad del algoritmo se validó utilizando tejidos pulmonares recogidos en autopsias de pacientes fallecidos con COVID-19 y modelos animales de la infección.
"Estas firmas víricas asociadas a la pandemia nos indican cómo responde el sistema inmunitario de una persona a una infección vírica y su grado de gravedad, lo que nos proporciona un mapa para ésta y futuras pandemias", afirma el doctor Pradipta Ghosh, profesor de medicina celular y molecular de la Facultad de Medicina de la UC San Diego y del Centro Oncológico Moores.
El virus puede ser nuevo pero nuestro cuerpo solo responde de unas formas determinadas a una infección
Ghosh codirigió el estudio con Debashis Sahoo, profesor adjunto de pediatría en la Facultad de Medicina de la UC San Diego y de informática e ingeniería en la Facultad de Ingeniería Jacobs, y Soumita Das, profesor asociado de patología en la Facultad de Medicina de la UC San Diego.
Durante una infección vírica, el sistema inmunitario libera en la sangre unas pequeñas proteínas denominadas citoquinas. Estas proteínas guían a las células inmunitarias hacia el lugar de la infección para ayudar a eliminarla. Sin embargo, a veces el cuerpo libera demasiadas citoquinas, creando un sistema inmunitario desbocado que ataca a su propio tejido sano. Se cree que este percance, conocido como tormenta de citoquinas, es una de las razones por las que algunos pacientes infectados por virus, incluidos algunos con gripe común, sucumben a la infección mientras que otros no.
Pero la naturaleza, el alcance y el origen de las tormentas de citoquinas mortales, quiénes corren mayor riesgo y cuál es la mejor manera de tratarlas no están claros desde hace tiempo. "Cuando comenzó la pandemia de Covid-19, quise utilizar mis conocimientos de informática para encontrar algo que todas las pandemias víricas tuvieran en común", señala Sahoo. Para él ese algo en común era alguna verdad universal que pudiera utilizar como guía para tratar de dar sentido al nuevo virus que había aparecido. "Este coronavirus puede ser nuevo para nosotros, pero sólo hay un número determinado de formas en que nuestro cuerpo puede responder a una infección".
Los datos utilizados para probar y entrenar el algoritmo procedían de fuentes públicas de datos de expresión génica de pacientes: todo el ARN transcrito de los genes de los pacientes y detectado en muestras de tejido o sangre. Cada vez que se disponía de un nuevo conjunto de datos de pacientes con COVID-19, el equipo lo probaba en su modelo. Observaron siempre los mismos patrones de expresión génica característicos. "En otras palabras, se trataba de lo que llamamos un estudio prospectivo, en el que los participantes se inscribían en el estudio a medida que desarrollaban la enfermedad y utilizábamos las firmas genéticas que encontrábamos para navegar por el territorio inexplorado de una enfermedad completamente nueva", explica Sahoo.
Modelaron pulmones humanos para examinar los efectos agudos de la tormenta de citoquinas
Al examinar el origen y la función de esos genes en el primer conjunto de genes de firma, el estudio también reveló el origen de las tormentas de citoquinas: las células que recubren las vías respiratorias pulmonares y los glóbulos blancos conocidos como macrófagos y células T. Además, los resultados iluminaron las consecuencias de la tormenta: daños en esas mismas células de las vías respiratorias pulmonares y en las células asesinas naturales, una célula inmunitaria especializada que mata las células infectadas por virus.
"Pudimos ver y mostrar al mundo que las células alveolares de nuestros pulmones, que normalmente están diseñadas para permitir el intercambio de gases y la oxigenación de nuestra sangre, son una de las principales fuentes de la tormenta de citoquinas y, por lo tanto, sirven como el ojo de la tormenta de citoquinas", añade Das. A continuación, el equipo del Centro HUMANOID procedió a modelar "los pulmones humanos en el contexto de la infección por COVID-19 con el fin de examinar los efectos agudos y posteriores a esta enfermedad".
Los investigadores creen que la información también podría ayudar a guiar los enfoques de tratamiento para los pacientes que experimentan una tormenta de citoquinas al proporcionar objetivos celulares y puntos de referencia para medir la mejora. Para probar su teoría, el equipo pretrató a los roedores con una versión precursora de Molnupiravir, un fármaco que se está probando actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de pacientes con COVID-19, o con anticuerpos neutralizadores del SARS-CoV-2.
Tras la exposición al SARS-CoV-2, las células pulmonares de los roedores tratados como control mostraron las firmas de expresión de 166 y 20 genes asociadas a la pandemia. Los roedores tratados no lo hicieron, lo que sugiere que los tratamientos fueron eficaces para frenar la tormenta de citoquinas.
"No es cuestión de si surgirá la próxima pandemia, sino de cuándo", advierte Ghosh, que también es director del Instituto de Medicina en Red y director ejecutivo del Centro de Excelencia en Investigación HUMANOID de la Facultad de Medicina de la UC San Diego. "Estamos construyendo herramientas que son relevantes no sólo para la pandemia actual, sino para la próxima que está a la vuelta de la esquina", concluye.