Utilizando un modelo dinámico basado en datos experimentales, los investigadores pueden ahora investigar el proceso que desactiva un cromosoma X en los embriones de mamíferos femeninos. Esta nueva capacidad está ayudando a los biólogos a comprender el papel del ARN y la estructura del cromosoma en el proceso de inactivación del X, lo que conduce a una comprensión más profunda de la expresión génica y abre nuevas vías para los tratamientos farmacológicos de los trastornos y enfermedades de origen genético.
"Es la primera vez que podemos modelizar todo el ARN que se extiende por el cromosoma y lo desactiva", afirma Anna Lappala, científica visitante del Laboratorio Nacional de Los Álamos y física de polímeros del Hospital General de Massachusetts y del Departamento de Biología Molecular de Harvard (Estados Unidos) y primera autora del estudio, publicado en la revista 'Proceedings of the National Academy of Sciences'.
"A partir de los datos experimentales, que son 2D y estáticos, no se tiene la resolución necesaria para ver un cromosoma entero con este nivel de detalle, añade. Con esta modelización, podemos ver los procesos que regulan la expresión génica, y la modelización se basa en datos experimentales en 2D de nuestros colaboradores del Hospital General de Massachusetts y de Harvard".
El modelo, considerado 4D porque muestra el movimiento, incluido el tiempo como cuarta dimensión, se ejecuta en los superordenadores de Los Álamos. El modelo también incorpora datos experimentales de genomas de ratones obtenidos mediante un método molecular denominado 4DHiC. La metodología molecular y computacional combinada es una novedad.
Podría conducir a tratamientos farmacológicos para diversas enfermedades y trastornos de origen genético
En la visualización, las partículas de ARN pululan por el cromosoma X. Las hebras en forma de espagueti se retuercen, cambiando de forma, y luego las partículas engullen y penetran en las profundidades del cromosoma, apagándolo.
"El método nos permite desarrollar un modelo interactivo de este proceso epigenético", afirma Jeannie T. Lee, profesora de Genética de la Facultad de Medicina de Harvard y vicepresidenta de Biología Molecular del Hospital General de Massachusetts, cuyo laboratorio aportó los datos experimentales que sustentan el modelo.
La epigenética es el estudio de los cambios en la expresión de los genes y los rasgos hereditarios que no implican mutaciones en el genoma. "Lo que faltaba en este campo era alguna forma de que un usuario sin conocimientos informáticos pudiera entrar en un cromosoma de forma interactiva", señala Lee.
Comparó el uso del modelo de Los Álamos con el uso de Google Earth, donde "se puede hacer zoom en cualquier lugar de un cromosoma X, elegir el gen favorito, ver los otros genes que lo rodean y ver cómo interactúan". Esta capacidad podría ayudar a entender cómo se propagan las enfermedades, por ejemplo, explica.
Basándose en el trabajo de este artículo, Los Álamos está desarrollando actualmente un navegador al estilo de Google Earth en el que cualquier científico puede cargar sus datos genómicos y verlos dinámicamente en 3D con varios aumentos, subraya Karissa Sanbonmatsu, bióloga estructural del Laboratorio Nacional de Los Álamos, autora correspondiente del artículo y líder del proyecto de desarrollo del método computacional.
En los mamíferos, el embrión femenino se concibe con dos cromosomas X, uno heredado de cada progenitor. La inactivación del cromosoma X es un paso crucial para que el embrión sobreviva, y las variaciones en la inactivación del X pueden desencadenar una serie de trastornos del desarrollo.
El nuevo modelo de Los Álamos facilitará una comprensión más profunda de la expresión de los genes y los problemas relacionados, lo que podría conducir a tratamientos farmacológicos para diversas enfermedades y trastornos de origen genético, prosigue Lee.
"Nuestro principal objetivo era ver cómo el cromosoma cambia de forma y ver los niveles de expresión génica a lo largo del tiempo", apostilla Sanbonmatsu.
Para entender cómo se activan y desactivan los genes, explica Sanbonmatsu, "es realmente útil conocer la estructura del cromosoma". La hipótesis es que un cromosoma compactado y fuertemente estructurado tiende a desactivar los genes, pero no hay muchas pruebas de ello. Al modelar las estructuras 3D en movimiento, podemos acercarnos a la relación entre la compactación estructural y la desactivación de los genes".
Lee comparó la estructura del cromosoma con el origami. Una forma complicada parecida a la de una grúa de origami ofrece mucha superficie para la expresión de los genes y podría ser la preferida biológicamente para permanecer activa.
El modelo muestra una variedad de subestructuras en el cromosoma. Cuando se apaga, "es un proceso fragmentario en el que algunas subestructuras se mantienen pero otras se disuelven, explica Sanbonmatsu. Vemos etapas iniciales, intermedias y finales, a través de una transición gradual. Esto es importante para la epigenética porque es la primera vez que hemos podido analizar la transición estructural detallada en un cambio epigenético", resalta.
Algunas investigaciones intentan activar farmacológicamente el X inactivo para tratar trastornos neurológicos en niños
El modelo también muestra genes en la superficie del cromosoma que escapan a la inactivación del cromosoma X, lo que confirma los primeros trabajos experimentales. En el modelo, se agrupan y aparentemente interactúan o trabajan juntos en la superficie del cromosoma.
Según otra idea del modelo, "cuando el cromosoma pasa de ser un X activo, cuando todavía es bastante grande, a un X inactivo compacto, que es más pequeño, observamos que hay un núcleo del cromosoma que es extremadamente denso, pero la superficie es mucho menos densa. También vemos mucho más movimiento en la superficie, señala Lappala. Luego hay una región intermedia que no es demasiado rápida ni lenta, donde el cromosoma puede reorganizarse".
Un X inactivo puede activarse más tarde en un proceso llamado activación del X inactivo relacionada con la edad. "Se asocia con problemas en las células sanguíneas en particular que se sabe que causan autoinmunidad, apunta Lee. Algunas investigaciones intentan activar farmacológicamente el X inactivo para tratar trastornos neurológicos en niños, devolviéndoles algo que les falta en su cromosoma X activo".
"Por ejemplo, continúa, un niño podría tener una mutación que puede causar una enfermedad. Creemos que si podemos reactivar la copia normal en el X inactivo, entonces tendríamos un tratamiento epigenético para esa mutación".