Científicos del St. Jude Children's Research Hospital, en Estados Unidos, han realizado el estudio más completo hasta la fecha que describe las variaciones en la respuesta a los fármacos en los distintos subtipos genéticos de leucemialinfoblástica aguda (LLA). Los resultados proporcionan un modelo para que la medicina de precisión individualice aún más la terapia, según publican en la revista 'Nature Medicine'.
La LLA, un cáncer de linfocitos (un tipo de glóbulos blancos), es el cáncer infantil más frecuente. Alrededor del 98% de los niños con LLA entran en remisión a las pocas semanas de iniciar el tratamiento, y cerca del 90% de ellos acaban curándose.
El tratamiento actual de la LLA está adaptado al riesgo, lo que significa que la quimioterapia se adapta en función de las características clínicas, la genómica de la leucemia y el grado de enfermedad mínima residual (EMR), que es la presencia de niveles microscópicos de células cancerosas que permanecen tras el tratamiento inicial.
"Este enfoque arroja luz sobre las implicaciones terapéuticas de las alteraciones genómicas específicas"
La farmacogenómica es el estudio de cómo los atributos genéticos afectan a la respuesta a los fármacos. Los científicos del St. Jude han estudiado ahora de forma exhaustiva la farmacogenómica de la LLA examinando cómo responden las células cancerosas a diferentes terapias en el contexto de su genómica del cáncer. Los resultados, obtenidos en más de 800 pacientes, revelaron una gran variabilidad en la LLA, así como distintos patrones de sensibilidad a los fármacos por subtipo.
"En comparación con la investigación genómica tradicional del cáncer, nuestro trabajo de farmacogenómica comienza con la definición del fenotipo de respuesta al fármaco de cada paciente, tras lo cual buscamos en la genómica la base biológica de la variabilidad entre pacientes en la sensibilidad al fármaco de la leucemia", señala el autor correspondiente, Jun J. Yang, del Departamento de Farmacia y Ciencias Farmacéuticas del St. Jude.
"Este enfoque arroja luz sobre las implicaciones terapéuticas de las alteraciones genómicas específicas, lo que puede ayudar a los médicos a alterar la atención a través de una mejor comprensión de cómo y por qué los pacientes responden al tratamiento", añade.
Por su parte, William Evans, miembro emérito de la facultad y ex presidente y CEO de St. Jude, quien codirigió el estudio con Yang, destaca que "este trabajo, resultado de décadas de investigación conjunta en St. Jude y en toda la comunidad oncológica pediátrica, ha aportado una gran cantidad de nuevos conocimientos sobre la eficacia de los diferentes medicamentos utilizados para tratar la leucemia infantil.
Los investigadores descubrieron que los subtipos de LLA con el pronóstico más favorable están estrechamente ligados a la sensibilidad a los fármacos quimioterapéuticos asparaginasa y glucocorticoides. Sorprendentemente, algunos subtipos son similares en su genómica pero presentan diferentes patrones de sensibilidad a los fármacos.
Los hallazgos añaden una comprensión funcional a estudios anteriores que identificaban subtipos de alto riesgo o favorables.
El equipo también descubrió que los pacientes podían dividirse en grupos distintos en función de sus perfiles de sensibilidad a los fármacos, lo que se asociaba con el pronóstico incluso después de tener en cuenta los factores de riesgo conocidos. Esto pone de relieve la importancia de comprender estos grupos, Todos los farmacotipos, para los resultados de supervivencia.
Los investigadores estudiaron a niños con LLA recién diagnosticada, abarcando diferentes ensayos clínicos de LLA con Terapia Total insignia de St. Jude. Los ensayos abarcan un periodo de más de 20 años, generando una cohorte amplia y única de datos de pacientes. Los científicos determinaron la sensibilidad de las células leucémicas a 18 fármacos quimioterápicos diferentes en pacientes que representaban 23 subtipos moleculares definidos por la genómica de la leucemia.
Los hallazgos añaden una comprensión funcional a estudios anteriores que identificaban subtipos de alto riesgo o favorables. Por ejemplo, la LLA ETV6-RUNX1 tiene un pronóstico favorable, mientras que la LLA BCR-ABL1-like tiene un mal pronóstico. Estos hallazgos farmacogenómicos permitieron comprender por qué los individuos con esos subtipos tenían determinados tipos de pronóstico.
Otra posible aplicación de estos datos es descubrir las vías biológicas que subyacen a la sensibilidad a los fármacos, lo que podría allanar el camino para el desarrollo de nuevas terapias. Por ejemplo, el trabajo farmacogenómico del laboratorio de Yang reveló anteriormente que la activación de la LCK subyace a la sensibilidad al fármaco dasatinib en la T-ALL, lo que la convierte en una diana importante en algunas leucemias y estimula el desarrollo de varios ensayos clínicos en curso para probar el concepto.