Investigadores de la Charité - Universitätsmedizin Berlin (Alemania) han demostrado en estudios en laboratorio que un fármaco para la fibrosis quísticapodría ayudar a tratar la neumonía.En su trabajo, publicado en la revista científica 'Science Translational Medicine', han descubierto los mecanismos moleculares que desencadenan la acumulación de líquido en los pulmones.
Patógenos como el SARS-CoV-2 y el neumococo pueden causar neumonía grave. Si las vías respiratorias se llenan de líquido, el paciente corre el riesgo de desarrollar un síndrome de dificultad respiratoria aguda.
La neumonía es la causa más frecuente de acumulación de líquido en los pulmones. Esta afección, conocida como edema pulmonar, provoca que partes de los espacios aéreos se llenen de líquido en lugar de aire, lo que impide que cumplan su función de intercambiar gases. Los pacientes tienen dificultades para respirar y su organismo no recibe suficiente oxígeno. El diagnóstico es el síndrome de dificultad respiratoria aguda o SDRA.
La neumonía es la causa más frecuente de acumulación de líquido en los pulmones
"A pesar de los procedimientos médicos de vanguardia, aproximadamente el 40 por ciento de los pacientes con SDRA mueren en cuidados intensivos. El problema es que losantibióticos, los antivirales y las terapias inmunomoduladoras rara vez funcionan lo suficientemente bien. Por eso adoptamos un enfoque muy diferente en nuestro estudio. En lugar de centrarnos en el patógeno, nos centramos en reforzar la función de barrera de los vasos sanguíneos de los pulmones", ha comentado uno de los líderes del trabajo, Wolfgang Kuebler.
Los investigadores realizaron experimentos con células, tejido pulmonar y pulmones aislados. El estudio se centró en el canal de cloruro CFTR, que los científicos saben que se encuentra principalmente en las células mucosas de nuestras vías respiratorias.
Allí, desempeña un papel fundamental en la dilución de la mucosidad para que pueda drenarse fácilmente. Los investigadores han demostrado ahora por primera vez que las células de los vasos sanguíneos de los pulmones también tienen CFTR y que su presencia se reduce drásticamente en la neumonía.
Para averiguar qué papel desempeña el CFTR en los vasos pulmonares y qué ocurre a nivel molecular cuando se pierde el canal de cloruro, los investigadores bloquearon el canal con un inhibidor y dictaminaron el número de iones de cloruro en las células.
Utilizaron una técnica especial de obtención de imágenes conocida como inmunofluorescencia
A continuación utilizaron una técnica especial de obtención de imágenes conocida como inmunofluorescencia. "Vimos que la inhibición de CFTR desencadenaba una cascada molecular que, en última instancia, hace que los vasos sanguíneos del pulmón empiecen a tener fugas. Así que el CFTR desempeña realmente un papel muy clave en el desarrollo del edema pulmonar", ha resaltado otro de los líderes del estudio, Lasti Erfinanda.
Los resultados del estudio indican que la pérdida de CFTR hace que el cloruro se acumule en las células porque deja de ser transportado fuera de ellas. El exceso de cloruro desencadena una señalización que termina con un flujo incontrolado de calcio hacia las células a través de un canal de calcio.
"El aumento de la concentración de calcio hace que las células vasculares se contraigan, de forma muy parecida al efecto que tiene el calcio sobre las células musculares. Esto da lugar a huecos entre las células, lo que permite que el líquido se derrame fuera de los vasos sanguíneos". Los canales de cloruro son, por tanto, cruciales para mantener la función de barrera de los vasos pulmonares", ha añadido Kuebler.
El equipo de investigación se planteó entonces otra pregunta: ¿Cómo podían atenuar o prevenir la pérdida de canalesde cloruro en los vasos pulmonares inducida por la neumonía? Para responder a esta pregunta, los investigadores utilizaron un agente terapéutico clasificado como modulador del CFTR y empleado actualmente para tratar la fibrosis quística.
En los pacientes con fibrosis quística, una mutación genética impide que el canal de cloruro CFTR funcione correctamente en las células mucosas de las vías respiratorias, lo que da lugar a una mucosidad muy viscosa.
"El ivacaftor es un fármaco que aumenta las posibilidades de que se abra el canal de cloruro, lo que ayuda a que la mucosidad fluya por las vías respiratorias"
"El ivacaftor es un fármaco que aumenta las posibilidades de que se abra el canal de cloruro, lo que ayuda a que la mucosidad fluya por las vías respiratorias. Queríamos ver si también tendría un efecto positivo en las células de los vasos sanguíneos de los pulmones", ha destacado Erfinanda.
El ivacaftor sí hizo más estables los canales de cloruro: provocó menos degradación en los canales que la que suelen causar los procesos inflamatorios del pulmón. Los experimentos en modelos animales mostraron el mismo efecto: el tratamiento con ivacaftor aumentaba la probabilidad de sobrevivir a una neumonía grave, reducía las lesiones pulmonares y producía síntomas mucho más leves y un estado general mucho mejor que sin el fármaco.
"Realmente no esperábamos que funcionara tan bien. Esperamos que nuestros hallazgos allanen el camino a ensayos clínicos para probar la eficacia de los moduladores del CFTR en pacientes con neumonía". Si esta prometedora terapia independiente de patógenos se abre camino en la práctica clínica, podría beneficiar a un enorme número de pacientes y evitar que la neumonía se convierta en una amenaza para la vida, incluso en el caso de patógenos desconocidos", ha remachado Kuebler.
Los investigadores planean ahora proyectos de investigación destinados a desarrollar otras terapias potenciales basadas en la vía de señalización CFTR. También van a investigar qué pacientes tienen un riesgo elevado de desarrollar SDRA, para poder ofrecerles un tratamiento preventivo y personalizado.