Un equipo de investigación del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona ha desarrollado una innovadora metodología capaz de identificar nuevos sitios susceptibles de convertirse en dianas farmacológicas dentro de una de las familias de proteínas más relevantes de la medicina moderna. El avance permitirá diseñar tratamientos mucho más precisos y con menos efectos secundarios para abordar un amplio abanico de patologías, desde enfermedades cardiovasculares hasta trastornos como la depresión.
El método se centra en la creación de mapas funcionales detallados de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR), un tipo de proteínas situadas en la superficie celular que actúan como sensores clave del organismo. Según apuntan los investigadores, la relevancia clínica de esta familia es clave, ya que actualmente uno de cada tres fármacos aprobados por las agencias reguladoras internacionales ejerce su acción terapéutica modulando directamente alguno de estos receptores.
La investigación publicada en la revista Nature Structural & Molecular Biology señala que el cuerpo humano existen alrededor de 800 tipos diferentes de GPCR, de los cuales dependen moléculas esenciales como la adrenalina, la histamina o la serotonina para transmitir señales desde el exterior hacia el interior de la célula. Asimismo, constituyen la diana principal de medicamentos de uso cotidiano como los betabloqueantes, los antihistamínicos, los analgésicos opioides y los inhaladores empleados en enfermedades respiratorias.
El método se centra en la creación de mapas funcionales detallados de los receptores acoplados a proteínas G, un tipo de proteínas situadas en la superficie celular que actúan como sensores clave del organismo
Sin embargo, el gran obstáculo e apuntan los investigadores para la industria farmacéutica radica en que la arquitectura molecular de los distintos GPCR es muy similar. Una semejanza que provoca que un medicamento diseñado para un objetivo concreto termine uniéndose también a otros receptores vecinos, desencadenando reacciones adversas no deseadas y convirtiendo la selectividad farmacológica en un desafío técnico complejo.
El estudio liderado por Taylor Mighell y Ben Lehner demuestra cómo superar esta limitación mediante el mapeo exhaustivo del receptor adrenérgico beta-2, una proteína clave para relajar las vías respiratorias y diana habitual de inhaladores como el salbutamol y el salmeterol. Para lograrlo, el equipo sintetizó 7.500 variantes distintas de la proteína intercambiando sus componentes básicos uno a uno.
"Se puede tener un diagrama perfecto de las partes funcionales de una proteína y aun así desconocer qué sucede al modificar un componente. Ahora, contamos con algo más parecido a un manual que a un diagrama"
Cada una de estas versiones modificadas se introdujo en células humanas y fue sometida a distintas dosis de fármacos y parámetros experimentales, lo que permitió recopilar más de 150.000 mediciones funcionales para un único receptor. El análisis de este volumen masivo de datos sacó a la luz nuevas regiones reguladoras ocultas que presentan posiciones ajustables, ofreciendo un control mucho más fino sobre la respuesta celular.
Para confirmar la versatilidad de su enfoque, los científicos aplicaron con éxito esta misma estrategia a una segunda proteína implicada en la regulación hídrica de los riñones, obteniendo resultados igualmente reveladores. A largo plazo, el objetivo del grupo es expandir esta tecnología de mapeo al resto de miembros de la familia GPCR, inaugurando lo que describen como una "tercera era" en el descubrimiento de medicamentos tras los cribados empíricos de los años ochenta y el diseño estructural tridimensional de los noventa.
Esta nueva etapa permite comprender de forma simultánea tanto la arquitectura física del receptor como la función exacta de cada una de sus piezas ante cualquier estímulo químico. "Se puede tener un diagrama perfecto de las partes funcionales de una proteína y aun así desconocer qué sucede al modificar un componente. Ahora, contamos con algo más parecido a un manual que a un diagrama", concluye Taylor Mighell.
*Los contenidos de ConSalud están elaborados por periodistas especializados en salud y avalados por un comité de expertos de primer nivel. No obstante, recomendamos al lector que cualquier duda relacionada con la salud sea consultada con un profesional del ámbito sanitario.
