El pasado 16 de septiembre la Organización Mundial de la Salud (OMS) publicaba una actualización de su guía sobre los tratamientos destinados a los pacientes con Covid-19. En esta desaconsejaba el uso de los anticuerpos monoclonales sotrovimab y casirivimab-imdevimab como tratamiento para los pacientes con Covid-19 afirmando que “no neutralizaban las variantes del SARS-CoV-2 circulantes actualmente y sus subvariantes”.
Los expertos internacionales responsables de la elaboración de estas recomendaciones aludían a nueva evidencia científica de estudios en laboratorio, por lo que procedieron a sustituir las anteriores recomendaciones condicionales ya emitidas. Ahora, la posición de la OMS respecto a estos anticuerpos monoclonales podría cambiar tras una reciente publicación realizada por The Lancet.
“Esta guía requiere una reevaluación urgente. Según el análisis de la literatura existente y los datos presentados, los anticuerpos monoclonales neutralizan las variantes circulantes y siguen siendo la mejor opción de tratamiento para muchos pacientes vulnerables, ya que ofrecen una alta relación beneficio-riesgo”, aseveran los expertos rubricantes del análisis publicado por The Lancet.
Para la medición de las capacidades de neutralización de los anticuerpos monoclonales han realizado ensayos de micro neutralización de virus vivos en una plataforma de alto rendimiento que cumple con las directrices de Buenas Prácticas Clínicas, siguiendo los estándares internacionales fijados por la OMS.
Los expertos explican que muchos estudios centran tanto su narrativa como la presentación de sus resultados en la reducción de la neutralización de un anticuerpo monoclonal determinado en relación con la cepa del SARS-CoV-2 ancestral, identificada por primera vez a finales de diciembre de 2019 en Wuhan (China). Sin embargo, esta métrica es menos útil a la hora de evaluar la eficacia, ya que los títulos absolutos iniciales frente al virus ancestral varían ampliamente, y la formulación, dosificación y administración de anticuerpos monoclonales también.
“En este contexto, los aspectos técnicos de los ensayos de neutralización son importantes: muchos laboratorios continúan usando células que sobreexpresan ACE2, a pesar de que dichas células muestran una falta aberrante de neutralización del SARS-CoV-2 por ciertas clases de anticuerpos monoclonales (incluido sotrovimab) y, en un nivel fundamental, la comparación entre laboratorios se ve obstaculizada por el uso de diferentes líneas celulares que pueden estar infectadas por variantes del SARS-CoV-2 en diferentes grados”, expresan los autores.
"Encontramos que sotrovimab neutralizó BA.4, BA.5 y BA.2 en grados similares, lo que sugiere que sotrovimab seguiría siendo eficaz contra BA.5"
Con la aparición de la subvariante Ómicron BA.2 a principios de 2022, la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) halló una disminución en el título de micro neutralización EC de 25 a 48 veces en relación con el SARS-CoV-2 ancestral. “El 5 de abril de 2022, la FDA retiró la aprobación de sotrovimab sobre la base de los resultados de sus ensayos y modelos farmacocinéticos, lo que sugiere que es poco probable que la dosis autorizada sea eficaz contra BA.2. En informes más amplios, incluida la literatura médica, el punto de vista predominante (pero, en nuestra opinión, erróneo) se convirtió en que el sotrovimab es ineficaz contra BA.2 y BA.5, dejando de lado el aspecto de la dosis de la declaración de la FDA”, añaden.
“Encontramos que sotrovimab neutralizó BA.2 con un EC de 1.849 ng/mL (IC del 95% 1.429–2.391), lo que representa una reducción de 22 veces en comparación con el SARS-CoV-2 ancestral, con un EC restante 64 veces por debajo del concentración sérica máxima media de sotrovimab y 13 veces por debajo de la concentración sérica media 28 días después de la administración”, indica la evaluación publicada por The Lancet. “Estos y otros datos llevaron a las autoridades sanitarias del Reino Unido, a diferencia de las autoridades sanitarias de Estados Unidos, a retener sotrovimab para el tratamiento de pacientes extremadamente vulnerables desde el punto de vista clínico que corren el riesgo de progresar a una Covid-19 grave, dada la ausencia de un anticuerpo monoclonal alternativo aprobado y de datos clínicos mostrando una reducción en la eficacia del mundo real”.
De este modo concluyen que: “Esta demostración de la eficacia de sotrovimab contra BA.2 se puede utilizar junto con nuestros datos de neutralización in vitro para inferir de forma conservadora la eficacia en el mundo real contra variantes emergentes de preocupación: aquellas que se neutralizan en la misma medida o incluso mejor que BA. 2 se esperaría que siguiera siendo efectivo. Encontramos que sotrovimab neutralizó BA.4, BA.5 y BA.2 en grados similares (EC = 1.490 ng/mL; IC 95% 881–2517), lo que sugiere que sotrovimab seguiría siendo eficaz contra BA.5”.
Establecen además que, de manera similar, BA.2.12.1 se neutralizó en mayor medida que BA.2, en consonancia con datos preliminares relativos a un conjunto de sublinajes de Ómicron más amplio entre los que se incluía BA.2.75.2. “A la luz de esta evidencia sería razonable mantener el uso de sotrovimab, especialmente en pacientes extremadamente vulnerables con Covid-19 y que tienen pocas alternativas”.
En base a la evidencia expuesta en el artículo los expertos recomiendan a la OMS que actualice su guía con el objetivo de recopilar los datos disponibles, así como el desarrollo de enfoques regulatorios más receptivos a la hora de integrar datos de neutralización de virus vivos estandarizados y de alta calidad con datos de eficacia del uso clínico en el mundo real.
“En la actualidad existe un umbral irrealmente alto para introducir un agente terapéutico en la práctica clínica. El umbral para retener o retirar el mismo agente es mucho más bajo cuando se basa únicamente en evidencia in vitro de pérdida de eficacia. Tal situación afecta de manera desproporcionada a los pacientes vulnerables cuyos otros medicamentos esenciales o comorbilidades excluyen la terapia de Covid-19 que no sea un anticuerpo monoclonal neutralizante. Esta situación también desincentiva el desarrollo de nuevos antivirales que son necesarios para continuar ofreciendo protección a poblaciones altamente vulnerables”, concluyen.