Como respuesta a una lesión o daño, se produce la cicatrización, algo que ocurre por la secreción y acumulación de varios componentes, principalmente colágenos. A su vez, la secreción excesiva de colágeno puede derivar en la acumulación de tejido fibrótico, una afección más grave. Para ambas cuestiones, las opciones de tratamiento suelen limitarse a la cirugía.
Sin embargo, un grupo de investigadores del Centro de Regulación Genómica de Barcelona y la Universidad de Colonia en Alemania ha desarrollado una nueva estrategia experimental para el abordaje de estas afecciones. Dicha estrategia ha mostrado ser eficaz, no tóxica y con efectos reversibles, a raíz de experimentos con células obtenidas de pacientes y modelos animales.
Fuera del cuerpo, el tejido cicatricial suele estar debajo de la capa exterior de la piel. Debido a que la mayoría de las cremas tópicas no pueden penetrar lo suficientemente profundo como para llegar eficazmente a las áreas afectadas, su capacidad para remodelar o curar el tejido es limitada. En el interior del cuerpo, las cicatrices y la fibrosis pueden afectar muchos tejidos y órganos diferentes, cada uno con su entorno y desafíos únicos. Además, tampoco hay una opción de tratamiento única para todos.
“Las opciones de tratamiento existentes suelen ser ineficaces porque intentan eliminar el exceso de colágeno y no lo logran"
“Las opciones de tratamiento existentes suelen ser ineficaces porque intentan eliminar el exceso de colágeno y no lo logran. En este trabajo intentamos una idea completamente diferente: bloquear las compuertas a nivel celular. La estrategia funciona a nivel celular, liberando suficiente colágeno para que los tejidos no se desmoronen y al mismo tiempo los protege de cantidades excesivas que perjudican su función”, explica el profesor de investigación ICREA Vivek Malhotra , coautor correspondiente del estudio e investigador del BIST, Centro Comunitario CRG en Barcelona.
La nueva estrategia de los investigadores implica el empleo de moléculas conocidas como péptidos, con el fin de bloquear la exportación de colágeno desde el interior de las células. Estos péptidos interrumpen la interacción entre dos proteínas conocidas como TANGO1 y cTAGE5.
Estas proteínas se unen entre sí y son fundamentales para la exportación de colágenos desde su lugar de síntesis en el interior de la célula hacia el exterior. Las dos proteínas "se asientan" en el sitio de salida del retículo endoplásmico, un lugar de la célula donde materiales como las proteínas se empaquetan y transportan fuera de la célula.
“Históricamente se ha considerado imposible apuntar al sitio de salida del retículo endoplásmico porque un tercio de todas las proteínas humanas pasan a través de él, por lo que inhibir su actividad probablemente tendría muchos efectos tóxicos fuera del objetivo. En otras palabras, ha sido "indestructible". Sólo recientemente ha habido indicios de que existe cierta especificidad para los materiales secretores. En este estudio nos propusimos lograr esta especificidad inhibiendo la interfaz entre TANGO1 y cTAGE5 con precisión específica ”, explica el Dr. Ishier Raote, primer autor del estudio en el Centro de Regulación Genómica.
Tanto TANGO1 como cTAGE5 son proteínas grandes y complejas que cambian de forma constantemente. Actualmente aún se desconoce su estructura exacta, lo que implica que no se entiende cómo se conectan a nivel molecular. Ello dificulta los esfuerzos para diseñar fármacos que puedan bloquear la interacción.
“Creemos que esto representa una nueva estrategia para controlar los efectos de la hipersecreción de colágeno"
Para superar este desafío, los investigadores emplearon AlphaFold2, un programa de inteligencia artificial que puede adivinar las formas de las dos proteínas sin necesidad de datos estructurales sobre su forma 3D. Las predicciones realizadas por IA permitieron a los investigadores diseñar péptidos que atraviesen la membrana celular e interrumpan la interacción entre TANGO1 y cTAGE5.
Los péptidos fueron probados empleando fibroblastos humanos normales, el tipo de célula más común que se encuentra en el tejido conectivo. Los péptidos inhibieron con éxito la exportación de colágeno, provocando que se acumulara dentro de las células. El efecto también fue reversible: los niveles de colágeno volvieron a aumentar después de eliminarse los péptidos en un período de 48 horas.
Los investigadores observaron efectos similares en experimentos con fibroblastos de pacientes con esclerodermia, una enfermedad autoinmune compleja caracterizada por fibrosis de la piel y los órganos internos. Luego, los péptidos se probaron utilizando el pez cebra, un modelo animal común para estudiar el desarrollo de tejidos y la curación de heridas.
Por su similitud con la piel humana, los investigadores planean ahora evaluar la eficacia en la piel de cerdo. Además, afinarán las propiedades de los péptidos para aumentar su potencia. “Creemos que esto representa una nueva estrategia para controlar los efectos de la hipersecreción de colágeno. Esto podría ir desde aliviar los efectos cosméticos de las cicatrices de la piel hasta el tratamiento de enfermedades autoinmunes como la esclerodermia, así como manipular los eventos posquirúrgicos relacionados con la cicatrización de heridas para prevenir la fibrosis ”, concluye el Dr. Malhotra.