En los últimos años los avances en cáncer de mama han sido importantes, con una supervivencia a 5 años de 82,8% de forma global, y del 99% si es un tumor localizado. No obstante, continúa siendo la cuarta causa de muerte en el mundo, cifra tras la que se encuentran algunos tumores especialmente agresivos y resistentes a los fármacos como el cáncer de mama triple negativo. Para este tumor investigadoras del Centro de Regulación Genómica y del Vall d'Hebron Instituto de Oncología (VHIO) han demostrado que la inhibición simultánea de dos proteínas diferentes puede representar una nueva estrategia para evitar la metástasis.
El estudio, publicado este miércoles en la revista 'EMBO Molecular Medicine', se apoya en las proteínas LOXL2 y BRD4, involucradas en el crecimiento y la respuesta a los tratamientos del triple negativo. Una investigación que en ratones ha revelado poder controlar una patología especialmente refractaria.
LOXL2 predice los resultados de tratamientos dirigidos a BRD4, una proteína que promueve el cáncer
Se estima que el 20% de los dos millones de casos de cáncer de mama que se diagnostican en el mundo no responde a los fármacos, un porcentaje que es la principal causa de las 685.000 muertes por esta patología que se produjeron en el mundo en 2020, según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Uno de los tumores que mayor resistencia presentan es el de mama triple negativo, que se calcula que son el 15% de las neoplasias de seno, 5.000 casos en España al año.
Para estas pacientes las respuestas terapéuticas son todavía escasas, pues tienen que enfrentar su rápida extensión y la alta tasa de recaídas. De hecho, se desconoce en parte este tipo de cáncer de mama de tipo basal, por lo que desarrollar tratamientos que frenen el desarrollo de estos tumores o lo frenen es un desafío que los investigadores intentan afrontar para dar respuesta a estas pacientes.
Se estima que la supervivencia a cinco años de esta neoplasia es del 62%, pero en el caso de estar diseminado el porcentaje se reduce notablemente. En su mayoría son mujeres jóvenes de 40 años, que en un corto periodo de tiempo desarrollan metástasis. El diagnóstico precoz y tratamientos eficaces son esenciales para evitar la propagación de esta enfermedad. Uno de los progresos en marcha es el conseguida por el CRG y el VHIO, que, aunque incipiente, se muestra “emocionante”.
DOBLE ATAQUE
El equipo liderado por la Dra. Sara Sdelci, del Centro de Regulación Genómica, y la Dra. Sandra Peiró, junto con el Grupo de Investigación Traslacional del Cáncer Gastrointestinal No Colorrectal del Instituto de Oncología Vall d’Hebron evaluó la enzima LOXL2, que promueve el crecimiento de las células neoplásicas de mama triple negativo, como biomarcador para predecir el éxito de tratamientos. El resultado de su análisis reflejó que esta proteína solo predice los resultados de tratamientos dirigidos a BRD4, una proteína que promueve el cáncer.
La inhibición de ambas proteínas al mismo tiempo interrumpió estas interacciones y ayudó a ralentizar el crecimiento del cáncer en cultivos celulares (in vitro) y en tres modelos diferentes de ratón (in vivo)
Ante estos datos, las investigadoras siguieron investigando sobre la colaboración de ambas proteínas. Varios experimentos demostraron que LOXL2 interacciona con una versión de BRD4 dentro del núcleo de las células. Las investigadoras también demostraron que esta interacción cambia la expresión de determinados genes que ayudan la proliferación de las células de cáncer de mama triple negativo. La inhibición de ambas proteínas al mismo tiempo interrumpió estas interacciones y ayudó a ralentizar el crecimiento del cáncer en cultivos celulares (in vitro) y en tres modelos diferentes de ratón (in vivo), explican en el estudio.
Se trata de un nuevo mecanismo, “una estrategia de doble ataque dirigida a ambas proteínas podría combinarse con otros tratamientos y transformar el cáncer de mama triple negativo, pasando de ser una enfermedad con un pronóstico desfavorable a una controlable", afirma la Dra. Laura Pascual Reguant, primera autora del estudio e investigadora postdoctoral en el Centro de Regulación Genómica, en Barcelona.
En este sentido, existen tratamientos como los inhibidores BET que actúan comprometiendo la función de BRD4, pero para los que las células oncológicas basales generan resistencia. Las autoras del estudio creen que la modulación simultánea de BRD4 y LOXL2 podría ayudar a vencer esta resistencia y seguirán investigando sobre ello, pues los inhibidores de BET ya están atacando diferentes versiones de BRD4 en 30 ensayos clínicos, cinco de los cuales están dirigidos al cáncer de mama triple negativo. También existen inhibidores de LOXL2, pero no se ha explorado su seguridad ni eficacia en el tratamiento del cáncer.
En este contexto, “a medida que continuamos desvelando los mecanismos que explican cómo prolifera el cáncer de mama triple negativo, los desafíos en salud que se plantean podrían ser más manejables de lo que pensábamos", indica en nota de prensa. “Falta trabajo antes de que nuestros hallazgos beneficien a los pacientes, pero cualquier progreso en la comprensión de los mecanismos de esta enfermedad altamente agresiva es una buena noticia”, concluye.