La pandemia provocada por el SARS-CoV-2 ha copado durante más de un año los esfuerzos humanos, materiales y económicos de la mayoría de los sistemas sanitarios a nivel global. Una insólita situación que ha condenado al resto de enfermedades durante demasiados meses a un peligroso ostracismo asistencial. En este tiempo otras enfermedades infecciosas han continuado provocando graves crisis sanitarias en países en las que son endémicas. El mejor ejemplo lo encontramos en la malaria. Si bien aún se están evaluando las tasas de mortalidad relativa a la enfermedad en 2020 (provoca anualmente más de 400.000 muertes), todo apunta a que podría haber causado más muertos en el África Subsahariana que la Covid-19. En este sentido cabe señalar que el pasado 6 de octubre la Organización Mundial de la Salud (OMS) adoptaba una decisión histórica al aprobar la primera vacuna contra la malaria.
A principios de este año, un grupo de investigadores del Centro de Investigación de Vacunas (VRC, por sus siglas en inglés) del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los Estados Unidos (NIAID, por sus siglas en inglés), una parte de los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inglés), completaron con éxito un ensayo de Fase 1 para el primer anticuerpo monoclonal capaz de prevenir la malaria: CIS43LS.
Una sola infusión de CIS43LS previno la malaria durante nueve meses. Los anticuerpos monoclonales podrían llenar los vacíos que dejan incluso las vacunas altamente efectivas al limitar la morbilidad y la mortalidad en bebés y niños pequeños, proteger a las mujeres durante el embarazo, prevenir la malaria en viajeros y personal militar y, en última instancia, actuar como una herramienta para la eliminación.
Sin embargo, la implementación es más desafiante desde el punto de vista logístico que las campañas habituales de vacunación, debido en gran parte a la cantidad de anticuerpo requerida para la infusión. Mejorar el CIS43LS manteniendo su efecto protector en dosis más bajas podría ayudar a que los anticuerpos monoclonales sean una opción seria para una amplia distribución durante los picos estacionales de transmisión de la malaria.
El laboratorio de Facundo D. Batista, PhD, director asociado del Instituto Ragon y profesor de la Escuela de Medicina de Harvard, ha desarrollado una técnica para la generación rápida de modelos de ratón “humanizados”. Estos modelos han demostrado ser altamente efectivos para las pruebas preclínicas de candidatos a vacunas contra una amplia variedad de patógenos, pero el laboratorio de Batista planteó la hipótesis de que podrían tener otra aplicación: usar el repertorio de anticuerpos generado por la vacunación para identificar mutaciones valiosas y mejorar los anticuerpos existentes.
“Cuando comenzamos este proyecto, estaba emocionado por la oportunidad no solo de aplicar las lecciones que habíamos aprendido trabajando en el VIH a la malaria, sino de ayudar a probar un enfoque completamente nuevo con esta plataforma”
“Cuando comenzamos este proyecto, estaba emocionado por la oportunidad no solo de aplicar las lecciones que habíamos aprendido trabajando en el VIH a la malaria, sino de ayudar a probar un enfoque completamente nuevo con esta plataforma”, explica el investigador.
El equipo del Instituto Ragon, dirigido por el académico postdoctoral Sven Kratochvil, llevó a cabo una serie de experimentos que arrojaron información sobre el diseño de vacunas y una biblioteca de secuencias de anticuerpos completamente nuevas. Kratochvil luego se dirigió al laboratorio de Peter Kwong, jefe de la Sección de Biología Estructural en el Laboratorio de Virología del VRC. Crearon un "tamiz" bioinformático para ubicar las variantes de anticuerpos prometedoras en esa biblioteca para probar en modelos animales de infección por malaria.
“Estábamos inmensamente emocionados de descubrir que algunos de los nuevos anticuerpos brindaban protección a una fracción de las dosis que se usaban anteriormente para los ensayos en vivo”, declara Kratochvil.
Los equipos ahora tenían una gran cantidad de datos sobre los rasgos encontrados en los anticuerpos protectores, lo que planteaba una posibilidad emocionante: ¿podrían combinarse las secuencias de anticuerpos altamente protectores para producir otros aún mejores?
El enfoque funcionó, finalmente produciendo “D3”, un anticuerpo significativamente más protector que no solo CIS43, sino el antiguo anticuerpo monoclonal antipalúdico L9, el mejor de su clase.
Los investigadores involucrados consideran este trabajo transformador. Robert Seder, jefe de la Sección de Inmunología Celular en el Laboratorio de Inmunología del VRC, está impulsando los ensayos en humanos en curso con CIS43 y L9 y tiene la intención de integrar este enfoque novedoso para aumentar la potencia de los mAbs contra la malaria. Esto reduciría la dosis requerida, aumentando la utilización clínica en niños y mujeres embarazadas en países endémicos y en campañas de eliminación de la malaria.
Batista también está entusiasmado con la expansión de este enfoque a otros sistemas. “La mejora de anticuerpos es un uso revolucionario para nuestra plataforma de ratón humanizado. Ya estamos trabajando para desarrollar variantes de CIS43 aún mejores, y vamos a descubrir qué sucede cuando comenzamos desde el antiguo L9, el mejor de su clase. Pero la malaria no es la única enfermedad en la que los anticuerpos monoclonales pueden actuar como preventivos y terapéuticos. Estamos comenzando a aplicar este enfoque a otras enfermedades en las que trabajamos, incluido el SARS-CoV-2. ¿Quién sabe lo que podríamos hacer en los próximos años? ", concluye.