El rápido desarrollo de las vacunas contra la Covid-19 ha permitido al mundo recuperar la práctica totalidad de la normalidad perdida a principios de 2020. Más de dos años y medio después del inicio de la pandemia, la mayoría de países reportan unas elevadas coberturas vacunales que, aún con la necesidad de refuerzos, mantienen su eficacia. La fotografía que observamos en la actualidad requiere de un cambio de estrategia que pase de centrar todos los esfuerzos en la vacunación a poner el foco en la apuesta por los tratamientos contra la Covid-19.
En un contexto en el que la mayoría de la población ya cuenta con las pautas vacunales autorizadas, los tratamientos destinados a reducir la gravedad de la enfermedad y el riesgo de muerte en caso de infección por SARS-CoV-2 son fundamentales. No solo para salvar vidas, sino también para reducir la presión sobre unos sistemas sanitarios que todavía no se han recuperado completamente de la peor crisis en materia de salud vivida por la humanidad en, al menos, los últimos 100 años.
Al igual que ha sucedido con las vacunas la comunidad científica ha realizado importantes esfuerzos para el desarrollo de tratamientos contra la Covid-19, como es el caso de los anticuerpos monoclonales. Un trabajo que continúa ofreciendo sus frutos ya que la evaluación no se ha limitado únicamente al desarrollo clínico, sino que la labor de farmacovigilancia, al igual que sucede con las vacunas, continúa desarrollándose. Esto se traduce en un aprendizaje continuo que aumenta la evidencia a través de la experiencia de uso y la efectividad que reportan estos tratamientos a través de su empleo en la vida real.
Los primeros pasos dados en la investigación centrada en los anticuerpos monoclonales se focalizaron en la capacidad de neutralización de estos. Al igual que sucede con el resto de virus, el SARS-CoV-2 ha continuado evolucionando desde la cepa original identificada en la ciudad china de Wuhan a finales de 2019, dando lugar a distintas variantes que han marcado en mayor o menor medida la virulencia de cada una de las olas que se han sucedido. Este dinamismo y constante carácter evolutivo del coronavirus ha supuesto un titánico esfuerzo para los grupos de investigación cuyo trabajo se ha centrado estos años en determinar el impacto que cada una de estas nuevas variantes del virus tenían en la capacidad neutralizante de los anticuerpos monoclonales.
Esta labor es la que precisamente ha posibilitado realizar un seguimiento cercano de la actividad de las alternativas terapéuticas que los clínicos pueden poner a disposición de los pacientes.
La evaluación de los anticuerpos monoclonales teniendo en cuenta de forma exclusiva su capacidad neutralizante, demostró ser tremendamente incompleta
Sin embargo, la evaluación de los anticuerpos monoclonales teniendo en cuenta de forma exclusiva su capacidad neutralizante, demostró ser tremendamente incompleta. Gracias a la investigación, primero, en modelos in vitro e in vivo con animales de experimentación, se confirmó la importancia de un mecanismo adicional de acción que poseen algunos monoclonales: la función efectora. Posteriormente, gracias al seguimiento en vida real de la utilización de estos tratamientos se ha podido confirmar, en la práctica clínica real, que los monoclonales con función efectora mantenían la misma eficacia frente a variantes donde se había mostrado un impacto en la neutralización que, inicialmente, hizo pensar que podían haber dejado de ser eficaces.
Esto pone de relieve la vital importancia de continuar investigando puesto que, por ejemplo, en el caso de anticuerpos monoclonales como sotrovimab (Xevudy), ha permitido mantener una herramienta terapéutica necesaria para todos los pacientes que, a día de hoy, continúan en riesgo de desarrollar enfermedad grave en caso de infección.
LA IMPORTANCIA DE LA DOBLE FUNCIÓN DE LOS MONOCLONALES
El 20 de diciembre de 2021 la Comisión Europea concedía la autorización de comercialización para Xevudy (sotrovimab), un anticuerpo monoclonal destinado al tratamiento temprano de pacientes con Covid-19 para evitar la progresión de la gravedad de la enfermedad. El surgimiento de nuevas variantes de importancia del SARS-CoV-2, concretamente Ómicron (B.1.1.529; y comprende los linajes BA.1, BA.2, BA.3, BA.4 y BA.5) pusieron en tela de juicio la efectividad de sotrovimab, llegando incluso la Organización Mundial de la Salud (OMS) a no recomendar su uso en pacientes infectados por algunos de los linajes de Ómicron que se expandieron por el mundo con gran rapidez.
En un contexto global en el que la máxima que impera es “aprender a vivir con el virus”, contar con todas las estrategias terapéuticas disponibles para garantizar la seguridad de las poblaciones más vulnerables ante el virus, es fundamental. Más si tenemos en cuenta que muchos de estos pacientes no pueden recibir algunos de los tratamientos autorizados, como es el caso del antiviral Paxlovid (tratamiento desarrollado por Pfizer compuesto por nirmatrelvir y ritonavir), debido a sus comorbilidades o medicación previo.
En este sentido y, como crítica a la referida y precipitada decisión de la OMS, un grupo de expertos solicitaba a través de una carta publicada en la revista The Lancet que “los datos preliminares sugieren que los anticuerpos monoclonales son altamente efectivos para estos grupos”. Los expertos recuerdan además que el uso de anticuerpos monoclonales como sotrovimab había sido autorizado previamente por la OMS.
Los monoclonales con función efectora mantenían la misma eficacia frente a variantes donde se había mostrado un impacto en la neutralización que, inicialmente, hizo pensar que podían haber dejado de ser eficaces
“La OMS emitió una ‘fuerte recomendación contra el uso de estos anticuerpos monoclonales’, afirmando que ‘no neutralizan las variantes del SARS-CoV-2 que circulan actualmente y sus subvariantes’”, critican los expertos rubricantes de la carta publicada por The Lancet. “Esta guía requiere de una reevaluación urgente. Según el análisis de la literatura existente los anticuerpos monoclonales siguen siendo la mejor opción para el tratamiento de muchos pacientes vulnerables, ya que ofrecen una alta relación beneficio-riesgo”, recalcan.
Destacan que muchos estudios centran su narrativa y presentación de datos en la reducción de la neutralización de un anticuerpo monoclonal determinado en relación con la cepa original del coronavirus identificada a finales de diciembre de 2019 en la ciudad china de Wuhan. Matizan que esta métrica resulta de menor utilidad a la hora de evaluar su eficacia ya que los títulos absolutos iniciales frente a la cepa ancestral varían de forma amplia, al igual que la formulación en términos de dosificación y administración de los anticuerpos monoclonales.
DIFERENCIAS ENTRE REGULADORES ANTE LA MISMA EVIDENCIA
Con la expansión del linaje de Ómicron BA.2 a principios de 2022 la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) halló una disminución en la capacidad neutralizante de sotrovimab, lo que llevó a la FDA el 5 de abril a retirar la aprobación concedida a sotrovimab. Al contrario que la FDA, el regulador británico mantuvo sotrovimab como tratamiento para pacientes extremadamente vulnerables desde el punto de vista clínico con riesgo de progresión a Covid-19 grave, atendiendo a la evidencia científica disponible.
Entre la evidencia científica evaluada destacan varios estudios que han demostrado que no existen diferencias en la efectividad clínica de sotrovimab durante el periodo de dominancia del linaje de Ómicron BA.1 (contra el que no existía ninguna duda en términos de funcionamiento del anticuerpo monoclonal), y el periodo de BA.2 (linaje frente al que ya se observa el referido impacto en la capacidad de neutralización que motivó la referida retirada por parte de la FDA).
“En el caso de sotrovimab, la evidencia combinada de nuestra neutralización in vitro y los datos de eficacia clínica en el mundo real, respaldan su uso continuo contra los linajes de Ómicron circulantes, incluidos BA.4 y BA.5”, señalando que la rápida evolución del virus cambia constantemente las variantes y/o linajes dominantes por lo que se requiere la continuidad de ensayos para actualizar la evidencia antes de tomar decisiones tan drásticas y que suponen un riesgo real para los pacientes como la adoptada por la OMS.
La disparidad de opiniones entre los reguladores ha generado una incertidumbre innecesaria en un momento en el que disponer de todas las opciones terapéuticas avaladas por la evidencia científica era crucial. El regulador británico continuó apostando por sotrovimab en base a la evidencia disponible, mientras que la FDA lo rechazó, con el consiguiente perjuicio que su decisión haya podido suponer para los pacientes. En este sentido cabe señalar que la Agencia Europea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés), no se llegó a pronunciar en la línea del regulador estadounidense.
En base a todo lo expuesto, los expertos concluyen la carta publicada por The Lancet criticando que “existe un umbral irrealmente alto para introducir una gente terapéutico en la práctica clínica”, pero “el umbral para retener o retirar el mismo agente es mucho más bajo cuando se basa únicamente en evidencia in vitro de pérdida de potencia”. Una situación que, en sus palabras, “afecta de manera desproporcionada a los pacientes vulnerables cuyos otros medicamentos esenciales o comorbilidades excluyen las terapias contra la Covid-19 que no sean un anticuerpo monoclonal neutralizante”.