Una investigación llevada a cabo en Reino Unido podría ayudar a comprender cómo se desarrolla la infertilidad femenina. El estudio ha descubierto las interacciones de proteínas que controlan la fertilidad en ratones hembra mediante la observación de las proteínas que controlan el desarrollo de los ovarios en ratones antes y después del nacimiento.
El trabajo llevado a cabo por Instituto Francis Crick, publicado en en 'Science Advances', concluye que, si bien el gen conocido como FOXL2 desempeña un papel durante el desarrollo embrionario, tiene el mayor impacto después del nacimiento, donde la proteína regula la actividad de muchos más genes, incluidos algunos implicados en funciones críticas para el ovario como el desarrollo del óvulo.
Experimentos anteriores demostraron que la eliminación del gen FOXL2 en ratones hembra (XX) en diferentes puntos del desarrollo tiene diferentes efectos según el momento. Si se extraen de los embriones, los ovarios se vuelven anormales y los ratones adultos quedan infértiles. Si se extraen de ratones adultos, sus ovarios comienzan a parecerse a los testículos.
“El estudio quería responder a dos interrogantes: qué impulsa el desarrollo del ovario y cómo se mantiene la función del ovario”
FOXL2 es un tipo de proteína que se encuentra físicamente encima de regiones específicas del ADN ('potenciadores') e influye en si se leen otros genes (objetivo) y cómo. Los investigadores utilizaron una técnica llamada proteómica de la cromatina para "pescar" todas las demás proteínas que interactúan con FOXL2 cuando está unida al ADN. Descubrieron que el número de interacciones entre proteínas aumentaba drásticamente en los ovarios después del nacimiento en comparación con durante el desarrollo embrionario.
Robin Lovell-Badge, Jefe de Grupo del Laboratorio de Biología de Células Madre y Genética del Desarrollo del Crick, ha afirmado que la investigación se querido responder a “dos importantes cuestiones relacionadas con el desarrollo: qué impulsa el desarrollo del ovario y cómo se mantiene la función del ovario”. Hemos descubierto que FOXL2 desempeña funciones muy diferentes a lo largo del desarrollo, y hemos identificado otra proteína crucial, USP7.
Hasta ahora, los investigadores desconocían la interacción entre USP7 y FOXL2 ni el papel que desempeñaba USP7 en el desarrollo de los ovarios. Cuando los investigadores eliminaron el gen USP7 de ratones hembra, descubrieron que los ratones no podían desarrollar ovarios más allá de la pubertad, por lo que eran infértiles. El equipo cree que podría ser necesario USP7 para estabilizar FOXL2 sobre el ADN.
En la imagen, los investigadores muestran ovarios de ratones sanos (izquierda) y ratones sin el gen USP7 (derecha). Los ovarios sanos tienen muchos folículos maduros, que contienen óvulos (las grandes esferas blancas), mientras que los ovarios sin Usp7 tienen muchos folículos inmaduros que no podrán madurar y producir óvulos.
Las mutaciones de USP7 pueden provocar infertilidad en las personas y trastornos del desarrollo neurológico
FOXL2 y USP7 comparten algunas funciones comunes en los humanos. Las personas que carecen de una copia del gen FOXL2 pueden empezar a producir óvulos pero no desarrollan ovarios completos, por lo que tienen problemas de fertilidad. Las mutaciones de USP7 también pueden provocar infertilidad en las personas, así como trastornos del desarrollo neurológico.
“Es la primera vez que hemos podido utilizar estos enfoques para ver las interacciones que FOXL2, un factor crítico para la fertilidad femenina, establece con otras proteínas mientras están unidas al ADN en ovarios de ratón. Los factores que se unen activamente al ADN tienen más probabilidades de influir en la regulación de genes importantes para el desarrollo y la función del ovario”, afirmó Roberta Migale, investigadora postdoctoral en el Crick y coautora principal del estudio. “Hemos identificado USP7 mediante este método y esperamos poder encontrar muchas más proteínas responsables del desarrollo ovárico utilizando nuestro método”, añadió.
Las pruebas genéticas son clave para diagnosticar problemas con el desarrollo sexual, por lo que los investigadores esperan encontrar las principales causas genéticas de la infertilidad y considerar cómo las técnicas de edición genética podrían ayudar con tratamientos futuros.