Durante estos años 21 familias en todo el mundo, caracterizadas por tener familiares con problemas craneofaciales y del neurodesarrollo, carecían de respuesta a lo que les ocurría, hasta ahora. Investigadores del Hospital Infantil de Filadelfia (CHOP) y de la Universidad de Princeton, en Estados Unidos han descubierto que estos problemas son el resultado de una serie de variantes raras en el gen MAP4K4.
La investigación, publicada en 'Science Advances', refleja que estas mutaciones interviene en muchas vías de señalización, incluida la vía RAS que normaliza el crecimiento celular. Esto se ha relacionado con distintos trastornos, y, tras identificar a estos pacientes, también se ha asociado a una realidad genética desconocida.
"Pudimos conectar con pacientes de todo el mundo que presentaban síntomas coincidentes y, finalmente, pudimos identificar los genes coincidentes que nos ayudaron a identificar las variantes causantes de estos problemas", afirma la coautora principal Elizabeth Bhoj, doctora adjunta de la División de Genética Humana del CHOP.
La actividad de MAP4K4 puede frenar la señalización en la vía RAS durante las etapas embrionarias, que es por lo que se observaban estos síntomas en los niños
Para ello identificaron variantes genéticas de interés en los pacientes que presentaban los mismos síntomas y crearon un modelo de pez cebra para confirmar que esas variantes eran efectivamente responsables de los síntomas entre esos pacientes. "El pez cebra es un modelo excelente para comprobar la patogenicidad potencial de las variantes identificadas", explica la coautora principal, la Dra. Rebecca Burdine, catedrática de Biología Molecular de la Universidad de Princeton. "Dado el accesible desarrollo temprano del pez cebra, pudimos evaluar las variantes de MAP4K4 cuantitativa y rápidamente en un embrión vivo. Se trata de un método potente que pensamos seguir utilizando para evaluar variantes de función desconocida de posibles genes patológicos".
Los investigadores demostraron que la disminución de la actividad de MAP4K4 causa defectos de desarrollo en el pez cebra, que es lo que se observa en estos pacientes. Además, la actividad de MAP4K4 puede frenar la señalización en la vía RAS durante las etapas embrionarias, que es por lo que se observaban estos síntomas en los niños. Sin embargo, la actividad hiperactiva de RAS puede provocar cáncer, por lo que cualquier intervención terapéutica dirigida a MAP4K4 debe ajustarse con precisión para lograr un equilibrio entre el tratamiento de un trastorno y la garantía de no aumentar el riesgo de cáncer.
Dado que se trata de una variante genética recién descubierta que provoca la enfermedad en determinados pacientes, los investigadores desearían saber si está implicada en enfermedades más generales. "Con un nuevo descubrimiento como éste, es posible que hayamos pasado por alto cómo influyen estas variantes en otras enfermedades", afirma Bhoj.