Aunque el melanoma con un diagnóstico precoz tiene en muchas ocasiones un buen pronóstico (más de 90%), sigue siendo el cáncer de piel que más fallecidos produce. Solo en 2020 murieron 57.000 personas a causa de este tumor. El principal problema es que entre el 7 y el 20% de los diagnósticos se realizan con metástastis cerebral, y que el 70% de los pacientes en fases avanzadas del melanoma presentan esta extensión. En los casos de tumores distantes, como es la metástasis, la supervivencia cae al 23%.
Aunque la supervivencia de los pacientes con melanoma con mutación BRAF V600E/K ha mejorado considerablemente en los últimos años gracias a los tratamientos disponibles con los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICI) y las combinaciones de inhibidores de BRAF y MEK (BRAFi/MEKi), como dabrafenib y encorafenib, y binimetinib y trametinib, respectivamente, no todos los pacientes responden y, muchos acaban desarrollando resistencia a estos tratamientos. Y los pacientes que desarrollan metástasis cerebral responden mucho peor al tratamiento pues este no consigue llegar al cerebro.
Una investigación publicada enCancer Research dirigida por el Dr. Joan Seoane, codirector del Programa de Investigación Preclínica y Traslacionaldel Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), con el apoyo de la Asociación Española Contra el Cáncer, ha demostrado la eficacia del C1a, un potente inhibidor de BRAF que puede atravesar la barrera hematoencefálica y penetrar en el cerebro, consiguiendo mejores resultados en modelos preclínicos que los fármacos utilizados actualmentb, por lo que podría constituir una vía de tratamiento eficaz para los pacientes con melanoma metastásico cerebral con mutaciónBRAF V600E/K.
El C1a también promueve potentes respuestas antitumorales cuando se combina con el anti-PD1 y reduce drásticamente la aparición de recidivas y resistencia al tratamiento
A través de un análisis de los tumores, los investigadores observaron que la reactivación de la MAPK es el principal mecanismo de resistencia tanto en el entorno periférico como en el metastásico cerebral y que la duplicación del dominio de la cinasa BRAF es el factor dominante de la resistencia.
Con el fin de identificar los mecanismos implicados en la resistencia a C1a, se realizó un análisis transcriptómico de los tumores resistentes y se observó la aparición de un fenotipo inflamatorio que indica una clara implicación del sistema inmunitario. Teniendo en cuenta que los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICI) ya se utilizan clínicamente para tratar el melanoma, los investigadores exploraron un enfoque combinado con C1a y el anticuerpo anti-PD1.
Los resultados mostraron que el C1a también promueve potentes respuestas antitumorales cuando se combina con el anti-PD1 y reduce drásticamente la aparición de recidivas y resistencia al tratamiento con C1a. Por tanto, la combinación terapéutica del C1a con el bloqueo de los puntos de control inmunitario podría dar una nueva esperanza a esta población de pacientes.
“Nuestras investigaciones han demostrado una actividad sorprendente en modelos metastásicos cerebrales”, afirma Joan Seoane, profesor investigador de ICREA y codirector del Programa de Investigación Preclínica y Traslacional del VHIO. “El C1a logró una exposición más eficaz en el compartimento cerebral y unos resultados superiores en comparación con otros inhibidores de BRAF. Nuestros resultados han respaldado la validación clínica de este nuevo agente en el marco de las terapias existentes, y ya se están reclutando pacientes para un ensayo clínico que analizará este compuesto. Un resultado positivo del ensayo podría dar una alternativa terapéutica a los pacientes con metástasis cerebral del melanoma”, añade.