Investigadores del CNIO

Descubren un interruptor molecular que permite al organismo adaptarse al ayuno

La proteína RagA regula la capacidad de adaptarnos a la falta de nutrientes. Comprender su funcionamiento puede ayudar a crear nuevas estrategias para combatir la obesidad o enfermedades asociadas

De izquierda a derecha Ana Belén Plata Gómez, Alejo Efeyan y Nerea Deleyto Seldas. CNIO
De izquierda a derecha Ana Belén Plata Gómez, Alejo Efeyan y Nerea Deleyto Seldas. CNIO

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16.06.2021 - 12:40

Comer es una función tan importante para los seres vivos que la evolución, a lo largo de cientos de millones de años, ha generado sofisticados mecanismos moleculares que la regulan. Y que apenas empiezan a desvelarse. Un grupo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) presenta ahora una pieza clave en el proceso: un “interruptor” que regula la capacidad del organismo de adaptarse a periodos de escasez, de falta de nutrientes.

Se trata de la proteína RagA, que forman parte de una vía molecular, mTOR, identificada ya hace décadas como fundamental en la regulación de la actividad metabólica. Los investigadores del CNIO han descubierto que si RagA está permanentemente activada las células del organismo no se da cuenta de que no tienen comida, y siguen quemando energía como si tuvieran mucha a su disposición.

El trabajo se publica esta semana en NatureCommunications con el jefe del Grupo de Metabolismo y Señalización celular del CNIO, Alejo Efeyan, como autor principal y Celia de la Calle como segunda autora. 

“Ahora siempre tenemos alimentos a nuestro alcance, pero las condiciones en que evolucionamos eran muy distintas”, explica Efeyan. “Nuestro organismo está adaptado a periodos cíclicos de ayuno, para los cuales nuestras células están tuneadas evolutivamente. Nosotros hemos descubierto que la activación de RagA es clave en esa adaptación”.

Nuestro organismo está adaptado a periodos cíclicos de ayuno

La importancia de la ruta molecular de RagA es equiparable a otras también esenciales para la nutrición, como la de la insulina; sin embargo, RagA se identificó hace relativamente poco, y no se conoce bien cómo controla el metabolismo. Comprender su funcionamiento puede llevar, a medio o largo plazo, a nuevas estrategias para combatir la obesidad o enfermedades asociadas a ella, desde el hígado graso al cáncer.

En los animales sanos RagA puede detectar la falta de nutrientes; cuando lo hace se apaga, y el metabolismo entra entonces en "modo ahorro": el gasto energético se ajusta y el organismo se vuelve más ahorrativo, a la vez que moviliza recursos que previamente, en condiciones de abundancia, han sido almacenados.

Cuando RagA permanece encendido los ratones “siguen gastando energía y no ajustan nunca su metabolismo a las fluctuaciones normales de ingesta/ayuno. Las células del ratón creen siempre que acaban de comer, no saben ahorrar”, indica Celia de la Calle, primera autora del trabajo. 

El grupo del CNIO ya había demostrado en un trabajo previo la importancia vital de este sistema. En embriones de ratón obligaron al interruptor de RagA a permanecer siempre encendido. Los animales, incapaces de adaptarse a la falta de nutrientes, no sobrevivieron al periodo de escasez que sigue al nacimiento, cuando el alimento ya no llega por la placenta sino por el sistema digestivo.

Cuando  el interruptor de la proteína Rag4 permanece activo los ratones no ajustan correctamente su metabolismo

En el trabajo actual los investigadores impidieron el apagado de RagA solo en parte, y lograron así que los ratones llegaran a adultos. Pero no sin problemas. Los animales sufren alteraciones en el metabolismo de la glucosa, de aminoácidos y de las grasas, y en procesos clave como la síntesis de cuerpos cetónicos, entre otros.

La identificación de RagA como interruptor que bloquea el "modo ahorro" del metabolismo es el comienzo de nuevas líneas de investigación. Hasta ahora los investigadores han estudiado lo que ocurre cuando el interruptor RagA está permanentemente activado: los animales nunca están en el modo “ayuno” y las implicaciones para el organismo a largo plazo son negativas. ¿Pero qué pasaría si el interruptor estuviera permanentemente apagado? “En esa dirección queremos investigar ahora”, señala Efeyan. “Es prematuro, pero si podemos manipular esta ruta farmacológicamente, inhibiéndola parcialmente, podríamos en teoría tener los beneficios metabólicos del ayuno sin las dificultades asociadas a la limitación de la ingesta”.

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